Антагонисты при раке предстательной железы

Список препаратов при раке простаты

Препараты для лечения рака простаты не менее важны, чем хирургическое лечение, химио- и радиотерапия. Перед выбором тактики ведения, врач учитывает множество факторов, чтобы эффективность воздействия на раковую опухоль была максимальной.

Препараты для гормональной терапии

Эффект от лечения гормонами осуществляется за счет блокировки синтеза тестостерона, либо от предотвращения его связывания с клетками опухоли.

Рост злокачественного новообразования простаты, как правило, зависит от уровня тестостерона. Больший процент этого андрогена продуцируют яички, а небольшое количество производят надпочечники. Тестостерон при раке предстательной железы способствует быстрому делению атипичных клеток. Если добиться максимальной андрогенной блокады, раковая опухоль уменьшается в размерах и останавливается в развитии.

Прием гормональных препаратов для выздоровления в качестве монотерапии при раке простаты малоэффективен. Но лечение гормонами помогает контролировать раковый процесс, сдерживать его прогресс и уменьшать симптомы.

Гормонотерапия при раке простаты широко используется с лучевым воздействием, что позволяет добиться лучшего эффекта.

Агонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона (Агонисты LHRH)

Агонисты LHRH – наиболее распространенные препараты для лечения рака предстательной железы. Существует несколько вариантов лекарств, которые выпущены в форме инъекций или имплантов:

• гозерелин;
• лейпрорелинацетат;
• трипторелин;
• буселерина ацетат.

Агонисты LHRH заставляют организм вырабатывать больше тестостерона после первой инъекции в течение небольшого промежутка времени. Временный всплеск может привести к ускоренному росту рака и усилению симптомов. По этой причине на несколько недель назначают антиандрогенные препараты перед первой инъекцией или введением импланта.

Антагонисты GnRH

Антагонисты GnRH (антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона) назначают реже, чем агонисты LHRH. Второе название – блокаторы GnRH.

Представитель – Дегареликс (Фирмагон). Препарат конкурентно связывается с гипофизарными ГнРГ рецепторами, что блокирует синтез гонадотропинов, ответственных за выработку тестостерона.

Тестостеронового всплеска на фоне лечения нет, так как не индукции ЛГ (лютеинстимулирующего гормона), поэтому антиандрогены не назначают. Тестостерон начинает уменьшаться сразу после введения, а вместе с ним уменьшаются боли в костях.

Дегареликс подходит для применения в качестве терапии первой линии для лечения рака простаты с метастазами в кости. Лечение помогает предотвратить метастатическую компрессию спинного мозга, которая происходит в результате роста раковых клеток и сдавления.
В первый день вводят две инъекции с каждой стороны в область живота, а затем – по 1 инъекции 1 раз в месяц или переходят на агонист LHRH.

Препараты для блокирования эффектов тестостерона (антиандрогены)

Выделяют стероидные и нестероидные антиандрогены. Чаще назначают нестероидные (чистые) антиандрогены, так как побочные эффекты на фоне приема встречаются реже.

• Бикалутамид;
• Флутамид;
• Ципротеронацетат (Ципростат).
• Нилутамид.

Показания к проведению терапии:

• невозможность радикального лечения при локализованной форме рака;
• местнораспространенная опухоль простаты в качестве единственной терапии или после операции и облучения;
• распространенный рак простаты с отдаленными метастазами.

К распространенным побочным эффектам относят:

• диспепсические расстройства;
• гинекомастия;
• повышение печеночных проб с утратой функциональной способности печени;
• снижение уровня гемоглобина с развитием стойкой анемии;
• отсутствие полового влечения.

У Нилутамида, помимо вышеперечисленного, встречаются на фоне приема нарушения аккомодации, интерстициальный легочный синдром.

Исследование уровня ПСА и ТРУЗИ на фоне лечения показано выполнять каждые 3 месяца.
Антиандрогены могут применяться самостоятельно, перед или совместно с инъекциями или имплантами, после выполнения биорхэктомии.

Препараты, блокирующие синтез тестостерона, меньше способствуют нарушению сексуальной функции и ломкости костей, по сравнению с другими видами гормонотерапии. Но у них больше вероятность развития гинекомастии и болевых ощущений.

Если диагностирован распространенный рак простаты (на другие органы), антиандрогены менее эффективны, чем другие виды гормональной терапии. В этом случае назначают агонисты LHRH.
Гормональная терапия – вариант для многих мужчин с раком предстательной железы, но препараты и схемы разные, в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Локализованный рак простаты

Гормоны назначают наряду с основным лечением, их прием уменьшает размеры опухоли и повышает общий эффект.

Лечение гормонами может выполняться:

• за 6 месяцев до, во время или после облучения;
• на срок до 3 лет после прохождения внешней лучевой терапии;
• в течение нескольких месяцев до низкодозной брахитерапии, а также до и после высокодозной;
• в течение нескольких месяцев до высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (HIFU).

В проведении гормонотерапии не нуждаются мужчины после выполненной радикальной простатэктомии и с локализованным раком предстательной железы.

Местный прогрессирующий рак предстательной железы

Если опухолевый процесс распространился за пределы капсулы, назначают лечение гормонами за 6 месяцев до, во время и после лучевой терапии до 3 лет. Если к проведению облучения есть противопоказания, то гормонотерапия может использоваться сама по себе.

Распространенный рак простаты с метастазированием

Гормоны при распространенном раке простаты принимают пожизненно, это позволяет уменьшить опухоль и замедлить ее рост. Речь идет о паллиативной помощи, когда вылечить полностью рак нельзя, но можно держать его под контролем, иногда в течение нескольких лет. Кроме того, значительно уменьшается симптоматика (боль в костях).

Предсказать, как долго лечение будет сдерживать прогрессирование и сколько живут с раком простаты, невозможно. Каждый организм индивидуален, как и его потенциальный резерв. Здесь можно поговорить с лечащим врачом, который лучше осведомлен о конкретно вашей ситуации.
При метастазах в костях и болевом синдроме используют бисфосфонаты.

Гормонорефрактерный рак простаты

По медицинской статистике, эндокринная терапия хорошо помогает в 80-90% случаев, а ремиссия длится в среднем 1,5-2 года. Со временем происходит утрата чувствительности к действию андрогенов, и наступает гормоноустойчивая фаза онкопроцесса.

Ожидаемая продолжительность жизни – 6-12 месяцев. Уровень ПСА повышается дважды на 50% от исходного, а уровень тестостерона близок к посткастрационному. Состояние связано с мутацией андрогенных рецепторов, гиперэкспрессией из-за амплификации генов, стимуляции их факторами роста и пр.

Поэтому терапия вариативна: антиандрогены отменяют или заменяют, назначают кетоконазол, увеличивают дозу антиандрогенов, ингибиторов факторов роста и протеинкиназы. Дополнительно проводят моно- и полихимиотерапию по различным протоколам.

Из препаратов хороший эффект демонстрирует Эстрамустин, обладающий цитостатическим и эстрогенным действием. Лечение начинают с внутривенных инфузий, а затем переходят на пероральный прием.

• гинекомастия;
• диспепсия;
• нарушение работы сердечно-сосудистой системы;
• повышение печеночных проб;
• миелодиспластический синдром.

Из химиотерапевтических препаратов используют Таксаны (Доцетаксел, Таксотер) и пр.

Побочные действия от гормональной терапии

У лечения гормонами множество нежелательных эффектов, обуславливающихся снижением уровня тестостерона, но это не означает, что все они проявятся одновременно у одного мужчины.
Если лечение гормональными препаратами переносится без каких-либо неприятных ощущений, это не говорит о том, что действия нет.

Побочные эффекты включают:

• приливы;
• изменения сексуальной жизни, включая потерю либидо и проблемы с эрекцией;
• слабость, хроническую усталость;
• увеличение веса;
• ослабление мышечного тонуса;
• гинекомастию и гиперчувствительность грудных желез;
• выпадение волос на теле;
• истончение костей;
• риск диабета, сердечных заболеваний и инсульта;
• перепады настроения, депрессия;
• проблемы с кожей.

Существуют методы лечения и поддержки, которые помогут справиться с побочными эффектами. Некоторые мужчины находят, что они становятся лучше или легче справляются со временем.
Некоторые пациенты отмечают, что со временем неприятные симптомы ослабевают.

Побочные эффекты продолжаются до тех пор, пока продолжается прием гормонов. После прекращения уровень тестостерона начинает снова расти, а симптомы уменьшаются. У некоторых мужчин побочные эффекты никогда не исчезнут полностью.

Что такое прерывистое лечение гормональными препаратами

В процессе пожизненной гормональной терапии могут быть проблемы с побочными эффектами. Лечение прекращают при стабильно низком уровне ПСА, и снова возобновляют при появлении симптомов или при повышении простатспецифического антигена до 10 нг/мл или выше.

Противоопухолевые препараты при раке простаты

Показания к назначению:

• перед операцией для уменьшения размеров новообразования;
• распространенный гормонорефрактерный (устойчивый к действию гормонов) рак простаты;
• после операции, с целью предотвратить рецидив или для обретения контроля над опухолью;
• терминальная стадия опухолевого процесса.

Применяют следующие противоопухолевые препараты:

• Доцетаксел;
• Паклитаксел;
• Таксотер;
• Кабазитаксел;
• Митоксантрон;
• Эстрамустина фосфат и пр.

Для усиления эффекта в схему включают кортикостероиды, например, Преднизолон.

Препараты при раке простаты на стадии экспериментальных исследований

Радиофармацевтичесий препарат Ксофиго (Радия хлорид 223 Ra) применяется для терапии гормонозависимого рака с метастазированием в кости для проведения внутреннего облучения.
Выпускается в форме раствора для внутривенной инфузии.

Терапевтическое действие обуславливается эмиссией альфа-частиц. Изотоп радия соединяется с минералом костной ткани и воздействует на метастатические очаги, оказывая цитостатический эффект. Повреждение здоровых клеток сведено к минимуму.

Показания: кастрационно-резистентный рак простаты с метастазированием в кости скелета и отсутствием опухолевых очагов в висцеральных органах.

Иммунопрепараты при раке простаты

Деносумаб – моноклональные антитела, созданные с помощью методов генной инженерии, способствует укреплению костной ткани, снижает риск компрессии спинного мозга, позволяет уменьшить количество сеансов лучевой терапии или отказаться от нее. Применяют при костных метастазах рака простаты на фоне приема гормон-подавляющих препаратов.

Деносумаб – корректор обмена веществ костной и хрящевой ткани.

Как и при терапии бисфосфонатами, дополнительно рекомендован прием кальция и витамина Д.
В мировой фармацевтике Деносумаб известен под названием Пролиа.

Фармакологическая группа — Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Андрогены (см. Андрогены, антиандрогены) иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины (см. Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты). Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом — 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли — тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен — эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания — рак молочной железы у женщин — тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений — производных карбоксианилида (флутамид и др.). Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.

Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) — бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) — ципротерон.

Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу — внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики).

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T_1/2 синтетических гонадотропинов — 90–120 мин — намного превышает T_1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7–10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21–28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Читать также: Мумие при лечении рака простаты

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2–4 неделе антиандрогена.

Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2–8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T_1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70–80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид — неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко — Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон (см. Глюкокортикостероиды) в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина. Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.

Андрогендепривационная терапия антагонистами ЛгРг при раке предстательной железы: лучший контроль над заболеванием при меньшем риске побочных эффектов. Результаты анализа 6 сравнительных рандомизированных исследований III фазы дегареликса и агонистов ЛгРг Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Маркова А. С., Матвеев В. Б.

Андрогендепривационная терапия антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) по сравнению с терапией агонистами этого гормона обеспечивает лучший контроль над заболеванием за счет более быстрой и стойкой супрессии уровня тестостерона без эффекта «вспышки» и не требует превентивного назначения антиандрогенов. Антагонист ЛГРГ 3-го поколения дегареликс характеризуется хорошей переносимостью и не вызывает системных аллергических реакций, свойственных для ранее известных препаратов этой группы. Как было показано, применение дегареликса характеризовалось более длительным ответом, оцениваемым по простатспецифическому антигену, при меньшем риске побочных эффектов, а именно серьезных кардиоваскулярных и костных осложнений, инфекций мочевых путей (ИМП). Так, у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений или смерти снижался на 56 % уже в течение первого года терапии дегареликсом . Полученные данные позволяют рассматривать дегареликс как препарат выбора для первой линии гормональной терапии больных распространенным РПЖ, особенно у мужчин с сердечно-сосудистой патологией, высоким риском ИМП и костных осложнений.

Androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone antagonists for prostate cancer: Best disease control with a lower risk of side effects. Results of analysis of 6 comparative randomized phase III trials of degarelix and luteinizing hormone-releasing hormone agonists

Androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonists versus therapy with agonists of this hormone ensures a better disease control due to the rapider and persistent suppression of testosterone levels without a flare phenomenon and requires no preventive use of antiandrogens. The third-generation LHRH antagonist degarelix shows a good tolerability and causes no systemic allergic reactions inherent in the earlier known drugs of this group. As indicated, the use of degarelix was characterized by the longer response of prostate-specific antigen (PSA) with a lower risk of adverse reactions, namely, serious cardiovascular and osseous complications, urinary tract infections (UTI). Thus, in males with a history of cardiovascular diseases, the risk of serious cardiovascular events or death decreased by 56% just within the first year of degarelix therapy. The findings allow degarelix to be regarded as the drug of choice for first-line hormone therapy in patients with advanced PC, particularly in males with cardiovascular disease or a high risk for UTI and osseous complications.

Текст научной работы на тему «Андрогендепривационная терапия антагонистами ЛгРг при раке предстательной железы: лучший контроль над заболеванием при меньшем риске побочных эффектов. Результаты анализа 6 сравнительных рандомизированных исследований III фазы дегареликса и агонистов ЛгРг»

Андрогендепривационная терапия антагонистами ЛГРГ при раке предстательной железы: лучший контроль над заболеванием при меньшем риске побочных эффектов. Результаты анализа 6 сравнительных рандомизированных исследований III фазы дегареликса и агонистов ЛГРГ

А.С. Маркова, В.Б. Матвеев

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Анна Сергеевна Маркова mark-an1@yandex.ru

Андрогендепривационная терапия антагонистами лютеинизирующего гормонарилизинг-гормона (ЛГРГ) по сравнению с терапией агонистами этого гормона обеспечивает лучший контроль над заболеванием за счет более быстрой и стойкой супрессии уровня тестостерона без эффекта «вспышки» и не требует превентивного назначения антиандрогенов. Антагонист ЛГРГ 3-го поколения — дегареликс — характеризуется хорошей переносимостью и не вызывает системных аллергических реакций, свойственных для ранее известных препаратов этой группы. Как было показано, применение дегареликса характеризовалось более длительным ответом, оцениваемым по простатспецифическому антигену, при меньшем риске побочных эффектов, а именно серьезных кардиоваскулярных и костных осложнений, инфекций мочевых путей (ИМП). Так, у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений или смерти снижался на 56 % уже в течение первого года терапии дегареликсом. Полученные данные позволяют рассматривать дегареликс как препарат выбора для первой линии гормональной терапии больных распространенным РПЖ, особенно у мужчин с сердечно-сосудистой патологией, высоким риском ИМП и костных осложнений.

Ключевые слова: рак предстательной железы, андрогендепривационная терапия, антагонисты лютеинизирующего гормона ри-лизинг-гормона, дегареликс

Androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone antagonists for prostate cancer: Best disease control with a lower risk of side effects. Results of analysis of 6 comparative randomized phase III trials of degarelix

and luteinizing hormone-releasing hormone agonists

A.S. Markova, V.B. Matveev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Key words: prostate cancer, androgen deprivation therapy, luteinizing hormone releasing hormone antagonists, degarelix

Андрогендепривационная терапия (АДТ) широко используется для лечения различных стадий рака предстательной железы (РПЖ), составляя основу лекарственного лечения первой линии распространенного гормоночувствительного РПЖ. Доказано, что АДТ увеличивает эффективность лучевой терапии у пациентов с локализованным и местно-распростра-ненным РПЖ умеренного и высокого риска. Также АДТ применяют при рецидивах после радикальных видов лечения и как фоновый вид терапии для подде-

ржания кастрационных значений тестостерона при кастрационно-резистентной форме заболевания [1, 2].

Основными побочными эффектами АДТ являются приливы, снижение минеральной плотности костной ткани, кардиометаболические нарушения, эректильная дисфункция и др. [3]. Попытки минимизировать риск нежелательных явлений привели к исследованию возможности проведения гормональной терапии (ГТ) с перерывами в лечении, так называемый интермиттирую-

Обзор ОНКОУРОЛОГИЯ 12014

щей гормональной терапии (ИГТ). ИГТ в настоящее время доказала сопоставимую эффективность по сравнению с непрерывной ГТ и рекомендована для применения у пациентов, страдающих РПЖ, в различных клинических ситуациях, позволяя сохранить качество жизни во время перерывов в лечении.

Возможным способом достижения кастрацион-ного уровня тестостерона, как основной цели ГТ при РПЖ, является хирургическая и фармакологическая кастрация. Для подавления синтеза андрогенов лекарственным путем применяются аналоги лютеини-зирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), которые подразделяются на агонисты и антагонисты данного гормона гипоталамуса. Агонисты ЛГРГ (например, гозерелин, лейпрорелин, диферелин, трипторелин) известны уже давно и представлены целым рядом препаратов, в то время как антагонисты ЛГРГ, хотя и были также ранее известны, не получили широкого применения, несмотря на более логичный механизм их действия в отношении блокады синтеза тестостерона. Это связано с частым развитием системных аллергических реакций немедленного типа, обусловленных выбросом гистами-на и других вазоактивных аминов.

В 2010 г. был зарегистрирован новый антагонист ЛГРГ 3-го поколения — дегареликс, характеризующийся низкой активностью в отношении выброса гиста-мина. При его исследовании не наблюдалось развития системных анафилактических реакций [4—6]. В настоящее время дегареликс является единственным антагонистом ЛГРГ с низким риском выброса гистамина, одобренным для клинического использования [7].

Агонисты и антагонисты ЛГРГ обладают различными механизмами действия, разнонаправленно воздействуя на гипофизарные рецепторы ЛГРГ. Как известно, ЛГРГ — это гормон гипоталамуса, который стимулирует выработку лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) гипофиза. Так, агонисты ЛГРГ вначале оказывают стимулирующий эффект, вызывая повышение уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона. Однако гиперстимуляция рецепторов ЛГРГ приводит к их десенсибилизации и снижению уровня этих гормонов [8]. Антагонисты, напротив, сразу блокируют рецепторы и приводят к быстрому снижению уровня гонадотропных гормонов гипофиза и тестостерона [5]. После хирургической кастрации наблюдается быстрое снижение уровня тестостерона, а уровень ЛГ и ФСГ компенсаторно повышается [9] (табл. 1).

В процессе лечения агонистами ЛГРГ уровень ФСГ постепенно снова повышается [8], в то время как антагонисты вызывают постоянную блокаду этого гормона гипофиза. В одном из исследований in vitro было показано стимулирующее действие ФСГ на рост клеток аденокарциномы предстательной железы [10]. Рецепторы ФСГ определяются гораздо в большем ко-

Влияние различных видов кастрационной терапии на уровень гонадотропных гормонов гипофиза и тестостерона

АДТ Тестостерон ЛГ ФСГ

Хирургическая кастрация 4 т т

Агонист ЛГРГ Т4 U Т4Т

Антагонист ЛГРГ 4 4 4

личестве на поверхности клеток опухоли и опухолевых сосудов по сравнению с нормальной тканью [11, 12]. Однако роль ФСГ в развитии РПЖ пока не определена. Хотя влияние повышенного уровня ФСГ на развитие остеопороза путем активации клеток-предшественников остеокластов и экспрессии активатора рецептора ядерного фактора каппа-В (RANK) может свидетельствовать о возможном преимуществе подавления ФСГ антагонистами ЛГРГ [13].

Индуцируемый агонистами ЛГРГ первоначальный всплеск уровня тестостерона способен усиливать клинические симптомы при распространенном РПЖ, требуя превентивного назначения антиандрогенов у пациентов группы высокого риска, и отсрочке наступления терапевтического эффекта. Достижение кастрационного уровня тестостерона наблюдается, как правило, на 3-4-й неделе лечения, в то время как применение антагонистов ЛРГР вызывает фармакологическую кастрацию уже через 3 дня после введения препарата [5]. Кроме того, примерно у 5—17 % пациентов, получающих агонисты ЛГРГ, не достигается кастрационный уровень тестостерона ( 50 нг/мл (рис. 1). В одном из ключевых исследований III фазы (CS21), входивших в совокупный анализ, было получено статистически значи-

50 нг/мл (б), получавших дегареликс или агонист ЛГРГ в течение 1 года

мое преимущество дегареликса в отношении увеличения общей выживаемости по сравнению с группой лейпрорелина после 1 года лечения (97,4 % против 95,1 %) [18].

Применение дегареликса характеризовалось хорошей переносимостью. Характер и частота побочных эффектов дегареликса не отличались от стандартного спектра побочных эффектов АДТ. Жалобы на приливы отмечались чаще остальных и были зарегистрированы примерно у 1/3 испытуемых. В группе дегареликса чаще наблюдались кожные реакции в зоне инъекции, что объяснимо с учетом способа введения препарата и большего объема вводимого раствора действующего вещества. Возможных для антагонистов ЛГРГ системных аллергических реакций при лечении дегарелик-сом не зафиксировано [18].

Влияние на риск развития серьезных кардиоваскулярных осложнений и смерти

В ходе анализа было показано, что лечение дега-реликсом ассоциировано с меньшим риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти по сравнению с агонистами ЛГРГ, преимущественно у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Исходная распространенность сердечнососудистой патологии в обеих группах составила примерно 30 % (п = 708). Среди пациентов с ССЗ в анамнезе частота кардиоваскулярных явлений и смерти была значительно меньше в группе пациентов, получавших антагонисты ЛГРГ (6,5 %), по сравнению с теми пациентами, которые получали агонисты ЛГРГ (14,7 %). Различия рисков серьезных сердечно-сосудистых событий в пользу дегареликса наблюдались как в общей группе, так и в подгруппе мужчин с ССЗ в анамнезе, у которых риск развития серьезных ССО или смерти снижался на 56 % в течение первого года терапии дегареликсом (доверительный интервал (ДИ) 0,26—0,74, р = 0,002). Абсолютное снижение риска в течение первого года составило 8,2 %. Напротив, среди мужчин без сердечно-сосудистой патологии на момент начала лечения различий в отношении риска ССО или смерти между группами лечения не определялось [19]. В течение года серьезные ССО или смертельный исход были зафиксированы у 78 мужчин: у 41 (2,7 %) пациента в группе дегареликса и 37 (4,4 %) в группе антагониста ЛГРГ. Отсутствие клинических факторов, отягощающих течение сердечно-сосудистой патологии, а также молодой возраст являлись факторами благоприятного прогноза и были ассоциированы с меньшим риском развития серьезных ССО или смерти [20].

Влияние на качество мочеиспускания и риск развития инфекций мочевых путей

В группе дегареликса были показаны меньшие показатели международной шкалы оценки простатиче-

ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ‘201 4

ских симптомов (IPSS), что отражает более быстрое и выраженное уменьшение симптомов нижних мочевых путей и ассоциировано с потенциально меньшим риском развития инфекций мочевых путей (ИМП). Общая вероятность нежелательных явлений со стороны мочевых путей была достоверно ниже у пациентов, получавших дегареликс (15,0 % против 22,3 % при лечении агонистами ЛГРГ, р 3 (37 % против 27 %, р = 0,21). Среди пациентов с исходной суммой баллов по 1Р8Б > 13 абсолютное значение снижения было больше у получавших дегареликс (и = 53) по сравнению с применявшими гозерелин (и = 17) (6,04 против 3,41, р = 0,06) [22].

Влияние на уровень щелочной фосфатазы и частоту костно-мышечных симптомов

У пациентов с метастатическим поражением костей было показано более выраженное снижение уровня щелочной фосфатазы в крови при лечении дегареликсом в течение 1 года (р = 0,0373) и меньшая вероятность патологических переломов костей (

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Источники: http://genitalhealth.ru/393/Spisok-preparatov-pri-rake-prostaty/, http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_271.htm, http://cyberleninka.ru/article/n/androgendeprivatsionnaya-terapiya-antagonistami-lgrg-pri-rake-predstatelnoy-zhelezy-luchshiy-kontrol-nad-zabolevaniem-pri-menshem