Иммунотерапия при лечении рака простаты

Иммунотерапия

Иммунная система играет важную роль в поддержании гомеостаза при развитии злокачественных новообразований. Возникновение опухолевоспецифических и опухолевоассоциированных антигенов и способность организма реагировать на выработку этих чужеродных субстанций иммунологическими реакциями составляют основу иммунологического «надзора» или контроля. В связи с разработанной гипотезой противоопухолевой иммунной защиты организма и расширением представлений об иммунологических процессах в последние годы повысился интерес к иммунной терапии злокачественных новообразований. Длительно существовали противоречивые сведения о связях предстательной железы с иммунной системой. Это в значительной степени объяснялось представлением, что предстательная железа лишена лимфатических сосудов и в связи с этим представляет собой «иммунологически привилегированный орган». Отсутствием иммунного контроля за происходящими в предстательной железе процессами объясняли высокую частоту латентно протекающего рака предстательной железы. В 80-х годах текущего столетия работами R. Ablin доказана роль иммунной системы в патогенезе рака предстательной железы. В семенной жидкости выявлен иммуносупрессивный фактор, который при воздействии на ткань предстательной железы стимулирует злокачественный рост и определяет высокую частоту рака предстательной железы. К этому же времени появились убедительные данные о существовании в предстательной железе функционирующей системы лимфатических сосудов. Иммунологические свойства предстательной железы подтверждаются характером развивающихся в ней воспалительных процессов, в патогенезе которых играют роль антитела спермы, которая, просачиваясь в паренхиму железы, вызывает лимфоцитарную инфильтрацию ткани.

Ярким примером иммунологической гиперчувствительности предстательной железы к токсическим веществам, попадающим в экстравазат простатической жидкости, является развитие гранулематозного простатита.

В развитии рака предстательной железы участвуют клеточные и гуморальные механизмы иммунитета. Оценка состояния различных звеньев иммунного механизма у больных раком предстательной железы основывается на проведении широкого спектра иммунологических исследований. Клеточный иммунитет у больных раком предстательной железы оценивается на основании определения абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, определения Т-розеткообразующих клеток, реакции гиперчувствительности замедленного типа. Для проведения последнего теста широко применяют внутрикожные пробы с введением туберкулина, динитрохлорбензола или фитогемагглютинина, которые при взаимодействии с протеинами рогового слоя кожи индуцируют кожно-аллергическую реакцию спустя 48 — 72 ч. Если индурация кожи охватывает поле, равное половине площади аппликации динитрохлорбензола, то реакция считается положительной. Оценка этой реакции у больных раком предстательной железы свидетельствует о значительной частоте ее депрессии, особенно при распространенном опухолевом процессе.

Гуморальные факторы иммунного механизма рака предстательной железы определяются содержанием в крови иммуноглобулинов (А, М, G), комплемента С’З. Анализ изменений содержания иммуноглобулинов в плазме крови используется для оценки иммунной реактивности организма лишь в сочетании с другими показателями иммунного состояния. Для оценки противоопухолевого клеточного иммунитета у больных раком предстательной железы используют высокоспецифичный тест угнетения прилипания лейкоцитов (LAI-тест). Лейкоциты, полученные из крови больных раком предстательной железы, после инкубации in vitro с экстрактами опухолевой ткани предстательной железы утрачивают свою адгезивную способность из-за связывания с опухолевыми антигенами. С помощью этого теста удалось показать, что у многих больных раком предстательной железы отсутствует или слабо выражена антиопухолевая иммунная реактивность.

Механизм противоопухолевой защиты тесно связан с функцией эффекторных клеток лимфоидного типа, называемых киллерами. Они обладают сильным противоопухолевым эффектом. Активация киллеров приводит к снижению опухолевого роста и частоты метастазов. Стимуляция этих клеток может предотвратить гематогенное или лимфогенное распространение опухолевых эмболов из первичной опухоли и очагов метастазов.

Целесообразность иммунологических исследований у больных раком предстательной железы определяется возможностью проведения иммунокорригирующей терапии. Показания к иммунотерапии определяются результатами иммунологических исследований. Определение иммунной «стадии» рака предстательной железы основывается на анализе широкого спектра показателей неспецифической и специфической (противоопухолевой) иммунокомпетентности, что позволяет решать вопрос о лечебной тактике. Наибольшее распространение в иммунотерапии рака предстательной железы получили БЦЖ и криохирургия. Клинический опыт использования трансуретральной криохирургии в лечении диссеминированной формы рака предстательной железы с обструкцией в области шеечно-уретрального сегмента показал, что наряду с восстановлением пассажа мочи при этом наблюдаются регресс метастазов в легких и костях, уменьшение болевого синдрома. Повышение содержания γ-глобулинов у больных раком предстательной железы после криодеструкции опухоли служит показателем усиления иммунологической реакции организма с активацией факторов, блокирующих рост рака и цитотоксических антител. Криодеструкция в зависимости от состояния иммунокомпетентности в организме больного раком предстательной железы может давать различный характер иммунной реакции, направленной на стимуляцию или подавление роста опухоли. В связи с этим возникает необходимость в использовании модуляторов иммунологической реактивности для усиления иммунных реакций, направленных на подавление роста опухоли. Рациональным является дополнительное лечение БЦЖ при криодеструкции ткани рака предстательной железы.

Вакцинация БЦЖ относится к неспецифическому методу иммунотерапии рака предстательной железы, который дополняет эндокрино-, химио- и лучевую терапию. Вакцину БЦЖ вводят внутрикожно в область наружной поверхности плеча каждые 4 мес. Рационально также введение вакцины внутрикожно в область внутренней поверхности средней трети бедра, чем достигается стимуляция регионарных для предстательной железы лимфатических узлов малого таза, которые активно участвуют в механизме противоопухолевой защиты. Попытки интрапростатического введения БЦЖ чреваты опасностью развития простато-прямокишечных свищей и некроза ткани предстательной железы. Адъювантная иммунотерапия вакциной БЦЖ значительно увеличивает продолжительность жизни больных диссеминированным раком предстательной железы, уменьшает частоту интеркуррентных инфекций и осложнений, связанных с гормональной терапией, и повышает чувствительность опухоли к ней.

В последние годы указывается на перспективность применения интерферона как антиметастатического средства в комплексной терапии злокачественных новообразований. Человеческий интерферон — это группа секреторных гликопротеинов, продуцируемых клетками организма человека после соответствующей стимуляции. Интерферон обладает сильной биологической активностью, включающей не только антивирусные, но и антипролиферативные и иммунорегулирующие свойства, что ценно для лечения онкологических больных. Классификация и номенклатура интерферонов основываются на свойствах их антигенности, клеточной природе и химической структуре. Интерферон а («лейкоцитарный интерферон») продуцируется В-лимфоцита-ми, лимфобластами, лимфоцитами и макрофагами в ответ на воздействие вирусов, инородных тел, В-митогенов. Интерферон Р («фибробластический интерферон») образуется при стимуляции фибробластов или эпителиальных клеток естественной или синтетической РНК. Интерферон у («иммунный интерферон») вырабатывается Т-лимфоцитами путем сенситизации Т-митогенов или чужеродных антигенов. Интерферон обладает свойством модуляции иммунных реакций, угнетает клеточную пролиферацию нормальных и злокачественных клеток и изменяет клеточную макромолекулярную реактивность. Активность интерферона включает увеличение фагоцитоза макрофагов и активацию киллеров. Установлены фармакокинетика и фармакологические свойства интерферона, его безопасность при внутривенном или внутримышечном введении 3 раза в неделю в дозах 10 — 30 млн ME естественного интерферона а или Р. Побочный эффект интерферона зависит от дозы (лихорадка, озноб, головная боль, утомляемость, потеря аппетита, лейкопения, транзиторное повышение аминотрансфераз в крови). Побочное действие препарата не угрожает жизни больного и быстро исчезает после прекращения лечения интерфероном. Интерферон быстро выделяется из крови, и его катаболизм происходит в печени и почках; он разрушается в лизосомах клеток почечных канальцев после реабсорбции из клубочкового фильтрата и, таким образом, не экскретируется с мочой. К настоящему времени накоплен клинический опыт применения интерферона а в лечении рака молочной железы, рака почки, миеломы, папиллярных опухолей мочевого пузыря. Наряду с этим предприняты исследования о возможности использования интерферона (3 в лечении метастатического рака предстательной железы [Bulbul М. et al., 1986]. Лечению подвергались 16 больных диссеминированным раком предстательной железы с развившейся гормональной резистентностью опухоли после предшествующей эстрогенотерапии. Схема лечения включала внутривенное введение интерферона в дозе 6 млн ME 3 раза в неделю в течение 12 нед. Лихорадка и озноб отмечались у 10 из 16 больных, умеренная лейкопения — у 4 больных. Стабилизация заболевания в течение 6,3 мес наблюдалась у 3 больных, а прогрессия заболевания — у 13 из 16 больных. Монотерапия интерфероном диссеминированного рака предстательной железы, по-видимому, недостаточно эффективна. Интерферон проявляет более благоприятный эффект при лечении рака предстательной железы, когда он используется в качестве адъювантной терапии с химиопрепаратами или лучевой терапией. Клиническая эффективность повышается, когда он используется с препаратами, нарушающими цикличность клеточной активности, что увеличивает популяцию опухолевых клеток, находящихся в состоянии покоя. Интерферон и химиопрепараты проявляют синергизм в их влиянии на различные внутриклеточные медиаторы. Лучевое поражение злокачественной опухоли значительно увеличивается под влиянием интерферона. Эффективность интерферона при его использовании при раке предстательной железы требует дальнейшего исследования.

Иммунотерапия при раке простаты

Как действует иммунотерапия?

Иммунотерапия при раке простаты — многообещающее инновативное направление, которое пока находится в стадии экспериментального изучения.

Основное средство лечения при иммунной терапии рака простаты – это сама иммунная система пациента. Самостоятельно она неспособна в достаточной мере противодействовать опухолевому процессу: злокачественные клетки умеют скрывать от иммунной системы свой вредоносный потенциал и поэтому безнаказанно распространяются в организме.

Суть иммунной терапии – усилить работу иммунной системы или научить ее распознавать раковые клетки, чтобы запустить процесс их уничтожения.

Виды иммунотерапии

Иммунотерапию рака простаты можно разделить на два основных направления: пассивная и активная иммунотерапия.

При пассивной иммунотерапии используются активированные компоненты иммунной системы – например, антитела. Они поддерживают работу иммунной системы, избирательно присоединяясь к опухолевым клеткам и вызывая различные реакции в клетке.

Активную иммунотерапию можно сравнить с вакцинацией. Но в случае с онкологической иммунотерапией речь идет не о профилактической, а лечебной вакцинации. При активной вакцинации пациенту вводятся субстанции, которые вызывают защитную реакцию организма. В идеальном случае ответ иммунной системы должен привести если не к уничтожению раковых клеток, то к существенному замедлению роста опухоли.

При этом различают специфическую и неспецифическую иммунную терапию: при неспецифической стимуляции иммунная система активируется в общем, при специфической стимуляции осуществляется активация только определенных компонентов для целенаправленной борьбы с клетками рака простаты. Например, с помощью ввода опухолевых антигенов, вызывающих защитную реакцию, стимулируется выработка антител (как при прививке против гриппа). Но борьба с опухолями методом вакцинирования осложнена тем, что злокачественные опухоли в прогрессирующей стадии меняют свой антиген и ускользают от иммунного ответа.

Опухолевые вакцины при раке простаты могут быть получены различными способами: они могут быть изготовлены из раковых клеток пациента, из опухолевых клеток других пациентов, специальных защитных клеток организма пациентов, из протеинов, аналогичных опухолевым антигенам, вирусов, заряженных опухолевым антигеном и пр.

Какие медикаменты применяются?

На сегодняшний момент в Германии и других странах мира ведутся клинические исследования по тестированию различных препаратов иммунной терапии при раке простаты.

Поскольку это совершенно новое направление в лечении рака простаты, пока лишь один препарат — Sipuleucel-T (Provenge®) — преодолел все стадии клинических испытаний и применяется в клинической практике (по состоянию на 2016 год).

Этот вакцинный препарат стал использоваться в Европе в сентябре 2013 года для пациентов с гормонорезистентным раком простаты с метастазами при отсутствии или слабом проявлении симптомов и отсутствии показаний к химиотерапии. В мае 2015 года допуск препарата на европейский рынок был отозван производителем по неизвестной причине. Но большого прорыва этот препарат не произвел — согласно исследованиям, применение препарата продлевает жизнь пациентов в среднем на 4-5 месяцев. Для сравнения: применение химиотерапии у пациентов с раком простаты может продлить жизнь на 10-17 месяцев.

Исследовалось также воздействие другого иммунного препарата — Ipilimumab — на клетки рака простаты. Это препарат из класса моноклональных антител. Никакого значительного преимущества в отношении выживаемости пациентов с гормонорезистентным раком простаты установлено не было.

Продолжаются исследования в отношении препарата Prostvac-VF. Это генетически изготовленная вакцина, базирующаяся на вирусе оспы. Содержит ПСА и три стимулирующих молекулы.

В Германии в 2016 году клинически тестируется другое вещество для иммунотерапии рака простаты – РНК-активный препарат CV9104. Он активирует иммунную систему, чтобы атаковать определенные протеины, которые обнаруживаются практически только на поверхности клеток рака предстательной железы.

Насколько эффективна иммунная терапия?

Пока ни один из тестируемых иммунных препаратов при лечении рака простаты не превзошел эффекта применяющихся методов лечения карциномы предстательной железы. Вероятно, однажды ученым удастся совершить революцию, и появятся медикаменты, которые смогут излечивать поздние стадии рака простаты.

Но пройдет еще не один год, пока будет найден препарат, который на самом деле эффективней других методов лечения рака простаты – операции, лучевой терапии, химиотерапии. Поэтому пока не стоит возлагать на иммунную терапию большие надежды, а лучше использовать хорошо зарекомендовавшие себя способы лечения рака простаты.

Новые комбинации иммунотерапии для лечения рака предстательной железы

Ученые разрабатывают новые методы борьбы с недугом, поражающим мужчин

Общеизвестно, что рак предстательной железы является устойчивым к проводимой иммунотерапии, в связи с иммунологической природой этого заболевания. Иммунотерапия при этом виде заболевания может производиться в несколько этапов.

Основываясь на полученных результатах исследований, ученые из Техасского университета начали проводить клинические испытания, направленные на борьбу с раком простаты IV стадии. Испытания начались в марте, при этом ученые объединили два препарата, которые нацелены по отдельности на торможение иммунной системы. Ингибиторы контрольной точки индивидуально не могли справиться с этим заболеванием. Благодаря результатам исследований ученым удалось включить третий тормозящий элемент, который называется VISTA – потенциально ингибирующий иммунный ответ.

Ученые занимались изучением возможности увеличения проникновения иммунных клеток, посредством объединения антигормонального препарата «Лупрон» с препаратом «Ипилимумаб». Препараты использовались до проведения пациентам операций с местнораспространенным раком простаты.

Иммунные ингибиторы контрольной точки воздействуют на Т-клетки и белые кровяные клетки, которые являются целенаправленным оружием иммунной системы, позволяя высвободить их для целенаправленной атаки на опухоль, при этом происходит блокировка белков на поверхности Т-клеток. «Ипилимумаб» блокирует CTLA4 на T-клетках, высвобождая их для атаки.

Ipilimumab способен высвободить Т-клетки

Иммунный анализ хирургически удаленных опухолей показал высокий уровень проникновения опухолей активированными Т-клетками. Но ученым не удалось увидеть полных ответов среди 16 пациентов с раком простаты, принимающих участие в исследовании, поэтому ученые предположили, что и другие иммунно-ингибирующие механизмы начали работать.

Геномный и иммунный анализ опухолей показал повышенный уровень белков, подавляющих иммунитет – PD-L1 и VISTA. Т-клетки и другие иммунные клетки, обнаруженные в опухолях, также повышали уровень содержания этих белков.

PD-L1 соединяется с иммунной контрольной точкой PD1 на Т-клетках, активируя PD1, что блокирует работу Т-клеток. Ряд препаратов, блокирующих PD1, одобрен для лечения распространенной меланомы, лимфомы Ходжкина, рака легких, почек, мочевого пузыря, рака головного мозга и шеи. Ингибиторы PD1 не работают там, где ранее не было проникновения Т-клеток.

Ученые решили, что первым шагом в борьбе с заболеванием будет введение Т-клеток в опухоль, но тогда необходимо блокировать PD-L1 и VISTA.

В итоге ученые использовали следующий принцип проведения иммунотерапии: «Ипилимумаб» используется для доставки Т-клеток в опухоль, а ингибитор PD1-ниволюмаб, необходим для того, чтобы справиться с PD-L1.

Выбор VISTA в качестве мишени

Ученые выявили, что VISTA блокирует иммунный ответ в мышиных моделях рака человека. При этом в рамках лабораторных исследований было подтверждено, что антитела, для того чтобы сбить VISTA, освободили Т-клетки, которые должны атаковать раковые клетки.

Ингибитор для VISTA находится на первой стадии клинических испытаний, на данный момент оценивается его безопасность и дозировка. Ингибитор может быть объединен с другими препаратами, но только после завершения первой стадии испытаний.

Лиганд, активизирующий VISTA, не идентифицирован, такие выводы были сделаны в первом отчете команды ученых относительно экспрессии VISTA на T-клетках в опухолях человека.

Бесполезные макрофаги

Исследователи, в том числе выявили, что белые кровяные клетки, называемые макрофагами, также подвержены воздействию при лечении ипилимумабом. Макрофаги поглощают и переваривают микробы, кусочки клеточного дебриса, опухолевые клетки, и являются окончанием реакции организма.

Они являются биполярными. В своей форме М1 они активно помогают иммунитету. В М2 они находятся в режиме восстановления, помогая восстановлению иммунитета. Режим M2 способствует росту и выживанию раковых клеток. Ученые обнаружили, макрофаги после лечения ипилимумабом экспрессировали много PD-L1 и VISTA и находились в режиме М2.

Ученые подчеркивают важность изучения реагирования иммунитета. Наблюдение за реакцией организма в один момент времени не отражает того, что происходит, так как иммунная система очень динамична. Поэтому базовая выборка в опухолях предстательной железы показывает минимальный иммунный инфильтрат. Ученые могут изменить это, используя «Ипилимумаб», но он приводит к изменению других параметров, что очень важно.

Прорыв в борьбе с раком был совершен .

Научно-исследовательская группа специалистов, .

Раковые заболевания поджелудочной железы на .

Источники: http://www.medical-enc.ru/prostata/immunoterapiya.shtml, http://www.raka-prostati.net/immunoterapija.html, http://oncology24.ru/novosti/immunoterapii-lecheniya-raka-predstatelnoj-zhelezy.html