Линии при лечении рака предстательной железы

Вторая линия эндокринной терапии и лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Глава 10. Вторая линия эндокринной терапии рака предстательной железы и лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы возникает при наступлении, так называемой, вторичной гормонорезистентности, или в тех 15-20% случаях, когда опухоль первично резистентна к гормональному лечению. По мнению проф. А.М. Гарина (1997), самый тяжелый период в жизни больных распространенным раком предстательной железы наступает с момента прогрессирования на фоне максимальной андрогенной блокады или антиандрогенного подавления тестикулярного тестостерона. Здесь их жизнь измеряется уже месяцами.

Принципы второй линии терапии рака предстательной железы основываются на следующих постулатах. Фенотипически опухолевые клетки в предстательной железе состоят из 3 типов:

а) андрогензависимые (для продолжения их роста и выживания требуется андрогенная стимуляция). Такие клетки погибают при андрогенной блокаде;

б) андрогенчувствительные, они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом ослабляется;

в) андрогеннезависимые — для их роста не требуются андрогены и они продолжают пролиферировать (Isaacs J.Т. et al., 1992).

Таким образом, андрогенная блокада приводит лишь только к элиминации андрогензависимых опухолевых клеток.

Широкое применение эстрогенов, как препаратов второй линии гормонотерапии, обусловлено тем, что многие авторы считают, что эстрогены обладают прямым цитотоксическим действием на клетки рака предстательной железы. В связи с этим, считается оправданным использование высоких доз эстрогенов, несмотря на возможность побочных действий.

Если после прекращения действия андрогенной блокады уровень сывороточного тестостерона остается выше кастрационного, то не все эндокринные возможности исчерпаны. Известно, что прогестины подавляют гонадотропины и тормозят превращение тестостерона в активный внутриклеточный дериват дигидротестостерон, они также конкурируют с андрогенами за рецепторы. Эффект при применении препаратов прогестинового ряда может быть получен у 15-20% больных. На заседании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 1998 г. в сообщении Dawson N.A. приведены данные об исследовании двух доз мегестрол ацетата — 160 мг и 640 мг. Объективный ответ в виде снижения уровня ПСА был достигнут у 12% пациентов, причем зависимости эффект — доза выявлено не было.

Выраженного субъективного эффекта в 20% наблюдений удается добиться от применения аминоглютетимида, создающего ситуацию медикаментозной адреналэктомии. Аминоглютетимид нарушает превращение холестерола в прегненолон, блокируя 20-24 десмолазу. При этом во избежание аддисонова криза необходимо одновременное назначение кортикостероидов. Однако по данным, приводимым Mahler Ch., (1997), значимого увеличения выживаемости не отмечено. Низкие и средние дозы стероидов подавляют надпочечниковые андрогены. Симптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона в дозе 0.75 мг 2 раза в день. Одновременно отмечается снижение уровня ПСА более чем на 50% у большинства больных. В 30% имеются доказательства рентгенологического улучшения. Выживаемость составляет 6-9 месяцев.

Представляют интерес сообщения об определенной эффективности высоких доз кетоконазола. Кетоконазол — антигрибковый препарат, который нарушает функционирование цитохрома Р 450, и тем самым, угнетает надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Применяются дозы 800-1200 мг в день. Первые исследования продемонстрировали объективный эффект в 16% и стабилизацию в 30% наблюдений. В некоторых сообщениях приводятся данные о снижении уровня ПСА на 90% у 50% больных. Описаны даже полные ремиссии продолжительностью до года. В более поздних исследованиях сообщается о средних сроках длительности ремиссии в 8.5 месяцев и медиане выживаемости — 19 мес. (Small E.J. et аl., 1997). Побочные действия кетоконазола проявляются в виде слабости, сонливости, тошноты, рвоты и снижения либидо. Заслуживают внимания сообщения о сочетании кетоконазола с адриамицином, которое вызывает снижение уровня ПСА более 50% у 57% пациентов гормонорефрактерным раком предстательной железы (Stemberg С.N., 1998). В настоящее время проводятся рандомизированные исследования нового деривата имидазола — Лиарозола, обладающего меньшим количеством побочных действий.

Описывается эффект повышенных доз тамоксифена у гормонрезистентных больных. Этот эффект отмечался при дозах 80 мг/м 2 х 2 раза в день у 38% пациентов, ремиссия продолжалась несколько месяцев.

Определенный интерес представляет, так называемый, синдром отмены антиандрогенов. У пациентов, прогрессировавших после длительного применения МАБ, после отмены антиандрогенов было отмечено значимое снижение уровня ПСА и даже регрессия первичной опухоли. Этот пародоксальный эффект впервые был зафиксирован при отмене флутамида (Scher H.I., Kelly W.K., 1993; Dupont A., et al., 1993). Позднее подоеный синдром был зарегистрирован для двух нестероидных антиандрогенов — анандрона и касодекса, а также стероидных — мегестрол ацетата и хлорамидинон ацетата, Точный механизм возникновения данного феномена неизвестен, однако считается, что он связан с мутацией андрогенных рецепторов. Показано, что снижение уровня ПСА отмечается у 38%-54% пациентов, причем средняя продолжительность эффекта составляла 2-4 месяца.

До настоящего времени остается открытым вопрос об использовании антиандрогенов как второй линии терапии. Поданным А.М. Гарина (1997), складывается впечатление, что касодекс (бикалутамид) конкурирует с флутамидом и анандроном в практике лечения рака предстательной железы. На ASCO в 1996 году и на XIII конгрессе Европейской ассоциации урологов в Барселоне в 1998 году была представлена серия докладов, посвященных этому препарату. Есть работы, в которых отмечено улучшение от касодекса после прогрессирования на фоне лечения флутамидом (Liebertz С. et аl., 1995). В последнее время проходят испытания высоких доз касодекса — 150 мг, показывающие очень обнадеживающие результаты. Так Fourcade R.O. и Potere М., 1998, показали в сравнительном исследовании на 120 пациентах распространенным раком предстательной железы, что монотерапия касодексом (150 мг) равно эффективна кастрации. На основании полученных данных они считают, что касодекс может считаться альтернативой кастрации при лечении прогрессирующего рака простаты.

Химиотерапия рака предстательной железы. По мнению известных химиотерапевтов, в частности А.М. Гарина (1997), место химиотерапии в системе лечения рака предстательной железы последнее. Лучшим критерием активности химиотерапевтических средств считается падение уровня ПСА, поскольку другие объективные критерии плохо измеряемы и присутствуют лишь у 10% больных. В расчет принимаются качество жизни, субъективный эффект — снятие болей, улучшение общего самочувствие и т.п.

Результаты использования цитостатиков при лечении диссеминированного рака предстательной железы остаются неудовлетворительными. При развитии резистентности к гормонотерапии объективной частичной регрессии опухоли удается добиться менее чем у 10% больных. При изучении эффективности 26 цитостатиков у больных гормонорезистентным раком предстательной железы, положительные результаты составили 8.7% (6.4-9%). Только 6 цитостатиков демонстрируют эффективность 10% и более, среди них винбластин (инфузии), триметрексат, эстрамустин, цисплатин. В ОНЦ РАМН была исследована эффективность отечественного препарата второго поколения соединений платины — циклоплатама. Лечение проведено 26 больным гормонорезистентным раком предстательной железы. Циклоплатам вводился внутривенно капельно на 5% растворе глюкозы из расчета 80-100 мг на м 2 площади тела ежедневно в течение 5 дней. Курс повторялся через 28 дней. Эффективность циклоплатама составила: частичная регрессия — 8.7%, минимальная частичная регрессия ( Активностью в диапазоне 10-20% обладают антрациклины, митоксантрон, эстрамустин, цисплатин, винбластин, фторурацил, циклофосфан. Средняя выживаемость больных, получавших химиотерапию — 40-48 недель. Результаты монохимиотерапии различными препаратами, изучавшимися за последние 10-15 лет, приведены в табл. 62.

Таблица 62. Эффективность монохимиотерапии в лечении диссеминированного рака предстательной железы (Rubben Н. ,1997).

ГОРМОНОТЕРАПИЯ в лечении рака предстательной железы

Рак предстательной железы относится к числу наиболее тяжелых и часто встречающихся онкологических заболеваний. Среди причин смерти от злокачественных заболеваний рак предстательной железы во многих странах занимает второе-третье места. В частности

Рак предстательной железы относится к числу наиболее тяжелых и часто встречающихся онкологических заболеваний. Среди причин смерти от злокачественных заболеваний рак предстательной железы во многих странах занимает второе-третье места. В частности, в США он является одной из самых распространенных форм злокачественных опухолей у лиц мужского пола: в 1996 году заболеваемость составила 317 тыс. новых случаев в год, смертность — 41 400. Рост заболеваемости и смертности отмечается также и в России. В 1989 году этот показатель составлял 8,4 на 100 тыс. населения, в 1996 году уже 11,3 [1]. Таким образом, темпы прироста за данный период оказались равны 34,5%, а смертности — 18,5%.

Этиология данного заболевания окончательно не выяснена. Однако большинство исследователей приходят к заключению, что возникновение рака предстательной железы обусловлено нарушением эндокринной регуляции баланса половых гормонов, связанных с изменениями в гипоталамо-гипофизарной системе при качественных сдвигах гормонообразования в надпочечниках и яичках. Так, о тесной связи между предстательной железой и яичками говорит факт атрофии предстательной железы у кастрированных животных. Исследования гормонального статуса у больных раком предстательной железы показывают значительное повышение количества андрогенов по сравнению с эстрогенами, повышение концентрации гонадотропинов в моче, понижение некоторых 17-кетостероидов и нарушение соотношения эстрогенных фракций [2].

Кроме того, среди всех гормонально чувствительных опухолей рак предстательной железы является наиболее чувствительным к гормональным воздействиям [3].

Общеизвестно, что основная цель терапии при ранних формах рака предстательной железы — полное излечение больного. Эффективными средствами диагностики на ранних стадиях заболевания, позволяющими выявлять 95% опухолей, являются скрининг ПСА с определением его уровня раз в год или два, при положительных данных ПСА — трансректальная эхография и пальцевое ректальное исследование [3]. Однако, по данным онкологического научного центра РАМН [1], у 60-80% больных при первичном обращении уже имеются метастазы.

Длительное время существенную роль в плане гормонотерапии играли синтетические эстрогены (синестрол, хонван, фосфэстрол). По данным различных авторов, общая пятилетняя выживаемость больных, прошедших курсы лечения эстрогенами, колебалась от 18 до 22% [1].

Тем не менее существенно выраженные побочные эффекты ограничивают применение данной группы препаратов: осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетение иммунитета. Тяжесть побочных эффектов вариабельна, возможны летальные исходы. В связи с этим в настоящее время эстрогенотерапия применяется в основном как вторая линия терапии [1].

Другой группой препаратов, достаточно широко применяющихся в настоящее время, являются аналоги ЛГ-рилизинг-гормона (гозерилин, лейпрорелин).

Будучи синтетическим аналогом природного ЛГ-РГ, гозерилин ингибирует выделение гипофизом ЛГ, что ведет к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола у женщин. Причем данный эффект является обратимым. В начальной же стадии лечения гозерилин может вызвать временное увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и эстрадиола — у женщин. При длительном применении подавляется нормальный ритм выделения ЛГ-РГ, а также восприимчивость к нему рецепторов. Основным побочным эффектом является снижение потенции, что нередко требует отмены препарата. Кроме того, у пациентов может отмечаться повышение АД, артралгии. В начале терапии возможно усиление костных болей.

Существенная роль в современных схемах гормонотерапии при раке предстательной железы отводится препаратам с антиандрогенной активностью (антагонисты андрогеновых рецепторов). В настоящее время различают андрогены со стероидной (ципротерона ацетат, мегестрола ацетат) и нестероидной структурой (флутамид, бикалутамид, нилутамид). Препараты с нестероидной структурой отличаются более легкой переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов.

Флутамид является одним из наиболее часто применяемых и хорошо изученных препаратов данной группы. Механизм его действия обусловлен конкурентным ингибированием связывания тестостерона и ДТГ со специфическими рецепторами, что препятствует проявлению их биологических эффектов. Существенным положительным действием флутамида является то, что уровень тестостерона в плазме не снижается, а следовательно, не отмечается снижения потенции даже при длительном применении препарата. С другой стороны, иногда высокий уровень тестостерона может способствовать снижению эффекта препарата вследствие «разблокировки» рецепторов. В связи с этим флутамид достаточно часто применяют в комбинации с гозерилином или лейпролидом. Преимущество комбинированной терапии было отмечено в четырех больших контролируемых исследованиях. Они показали, что именно комбинированная схема лечения приводит к увеличению продолжительности жизни как при локализованных, так и при распространенных стадиях болезни [3].

В первом из упомянутых исследований анализировалась эффективность предоперационной комбинированной гормонотерапии (сочетание флутамида и агониста ЛГ-РГ). При этом частота резектабельных форм опухоли возросла с 50 до 78%.

Однако даже при монотерапии антиандрогены оказывают хорошее терапевтическое действие. Согласно источникам, уровень эффективности различных препаратов этой группы при применении их в виде монотерапии выглядит следующим образом: частичная регрессия опухоли — 20-78% пациентов, стабилизация процесса — 16-43%, прогрессирование заболевания — 2-20%. При комбинировании антиандрогенов с хирургической и медикаментозной кастрацией частичная регрессия отмечалась у 40-80% пациентов, стабилизация процесса — у 16-53%, прогрессирование — у 1-16% [1].

Литература
1. Матвеев Б. П. Лечение диссеменированного рака предстательной железы: опыт онкологического научного центра РАМН. Симпозиум «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний». Тез. док. 1998.
2. Справочник по онкологии под ред. Н. Н. Трапезникова и И. В. Поддубной. 4-е изд., 1996.
3. Лабри Ф. Последние достижения гормональной терапии рака предстательной железы: важное значение ранней диагностики и лечения. Симпозиум «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний». Тез. док. 1998.
4. Kirby R. et al. Funasteride in assosiation with either flutamide or gozerilin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of prostate gland // Prostate. 1999, Jul. 1: 4 (2); 105-114.

Химиотерапия при раке предстательной железы: показания и эффективность

Лечение рака предстательной железы (РПЖ) – одна из основных проблем современной онкологии. Заболеваемость им растет. Радикальное хирургическое лечение не всегда возможно. Альтернатива операции при РПЖ — это лучевое воздействие, а при распространенном процессе — гормональная терапия (ГТ), но и они не всегда эффективны.

Химиотерапия (ХТ) при раке простаты – не основной метод лечения, она подключается на последней стадии болезни в тех случаях, когда опухоль становится нечувствительной к ГТ.

Суть химиотерапии при РПЖ

Препараты блокируют некоторые фазы деления злокачественных клеток, замедляя или прекращая рост опухоли.

Длительное время химиотерапия при раке предстательной железы считалась неэффективной. За всю историю изучения РПЖ комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами (FDA) одобрены четыре основных препарата – Эстрамустинафосфат (1981), Митоксантрон (1996), Доцетаксел (2004), Кабазитаксел (2010).

В 2015–2016 годах были опубликованы результаты трех многоцентровых рандомизированных обследования, которые доказали, что сочетание стандартной кастрационной терапии с доцетакселом увеличивает общую выживаемость пациентов с метастатическим РПЖ по сравнению с изолированной ГТ.

Поэтому в настоящее время ХТ в сочетании с ГТ рекомендована как стандарт при лечении гормонорезистентного РПЖ, а также в качестве первой линии лечения 4-й стадии рака простаты у больных, способных перенести цитотоксическую терапию.

Химиопрепараты блокируют все быстроделящиеся клетки, поэтому действуют они не только на опухоль, но и на костный мозг, волосяные луковицы, слизистую желудочно-кишечного тракта. Токсические эффекты от их применения неизбежны, но иногда – это последнее, что можно предложить пациенту для продления жизни с 4-й стадией.

Химиотерапия при 4 стадии рака простаты применяется:

1. Как метод первой линии она может быть назначена в сочетании с ГТ пациентам с высокой степенью распространенности процесса. Критерии:

  • большой объем опухоли;
  • наличие висцеральных метастазов и (или) более 4 отдаленных очагов в костях, из них как минимум один дальше таза и поясничного отдела позвоночника;
  • выраженный болевой синдром.

2. Как вторая линия у пациентов с кастрационно-резистентным раком (прогрессирование патологии на фоне андрогенной депривации после хирургической или медикаментозной кастрации). Резистентность к гормонотерапии развивается, к сожалению, у всех пациентов через 1,5-2 года после начала ГТ.

3. Первично гормонально нечувствительный рак ПЖ (это примерно 15–20% всех ЗНО простаты).

Источники: http://medi.ru/info/768/, http://www.lvrach.ru/1999/08/4528112/, http://rosonco.ru/rak-predstatelnoj-zhelezy/himioterapiya-pri-rake-pzh

Поделитесь статьей:
Оцените статью:
  1. 5
  2. 4
  3. 3
  4. 2
  5. 1

(0 голосов, в среднем: 0 из 5)

Комментарии

  1. Дмитрий ()   6 дней назад
    Мужчины! Столько мук с этим простатитом, сил нет! Все деньги на лечение уходят, но потом боль все равно возвращается! Все деньги эти доктора из меня высосали. Крик души, что делать, уже ничего не хочется предпринимать.
  2. Артем ()   6 дней назад
    Согласен, такое фуфло в аптеках втюхивают, ругаться устанешь. Вроде симптомы уходят, а потом опять возвращаются! Я вот один раз только купил препарат MENURIN в интернете, отзывы вроде норм были. Купил здесь, он мне помог, а друг просил, так в аптеке я его не видел. Странно, почему не продают его...
  3. ОТВЕТ РЕДАКЦИИ 5 дней назад
    Артем, аптеки с вас сдерут несколько тысяч за хорошее средство, но даже это им будет невыгодно. Они хотят, чтоб вы у них покупали препараты нерабочие, тратя на это все больше и больше! А в интернете такое не прокатит!
  4. Артем ()   5 дней назад
    Да уж, только и делают, что наживаются на здоровье людей. И куда минздрав смотрит!
  5. Дмитрий 5 дней назад
    Артем, не скажете, что за MENURIN? Первый раз слышу
  6. ОТВЕТ РЕДАКЦИИ 5 дней назад
    Дмитрий, вот официальный сайт MENURIN , у них сейчас акция. Ознакомьтесь, будет полезно
  7. Дмитрий 5 дней назад
    Большое спасибо, почитаю на досуге
  8. Игорь (Москва)   4 дня назад
    Ох уж этот народ русский, верит во всякие массажи и настойки, нет бы у Запада поучиться, там уже давно все по-научному
  9. Александр (Пермь)   4 дня назад
    Кто заказывал этот MENURIN, мужчины? Расписывают только достоинства, неужели все это правда?
  10. Дмитрий (Врач-Уролог) 4 дня назад
    Александр, я по профессии врач-уролог, но в отличие от своих недобросовестных коллег прописываю всем MENURIN. Пока что жалоб не было, все в порядке. Раньше вообще препарат стоил в районе двух с половиной тысяч. Хорошо, что правительство думает о людях, вот и сделали на него льготную цену. Лично я полностью одобряю. Заказывайте здесь у официальных поставщиков.
  11. Александр (Пермь)   4 дня назад
    Дмитрий, благодарю за ответ и то, что дали ссылку, Теперь точно закажу. Спасибо)
  12. Олег 3 дня назад
    Как по мне, все эти лекарства не работают. Если уж доктора ничего не могут сделать до операции, лекарства точно не помогут, я их столько уже перепробовал
  13. Serg82 3 дня назад
    Олег, до этого препарата думал точно так же, мне его вообще друг посоветовал. Купил его год назад за 2890 рублей. Сейчас его можно достать намного дешевле. Так вот только после приема "MENURIN" почувствовал значительные улучшения, а черех пару недель вообще забыл про свою болезнь!
  14. Олег 3 дня назад
    Я бы мог поспорить, что это все развод, но на что, сайт-то официальный, все серьезно...Ладно, закажу и посмотрю, вдруг и правда поможет)
  15. Сергей 3 дня назад
    У меня дед всегда говорил, что от простатита спасает только мастурбация! Уже не знаю, правда или нет, но дед у меня здоровый был, 91 год прожил!))
  16. Людмила (Калининград)   2 дня назад
    Скажите, а это точно сработает? Потратили уже очень много на лечение мужа, а боль, говорит, все возвращается! Надеюсь, не обманут насчет того, что пачка средства бесплатная.
  17. Дмитрий 2 дня назад
    Людмила, все работает) Простатит – штука опасная, лечите скорее! Тем более, обмана нет, я проверял лично. Первый раз такое вижу, чтоб бесплатно можно было получить. Но в препарате я уверен, сам заказал, неделя прошла и боли уходят! Думаю взять своему другу еще один, у него тоже проблемы вроде как
  18. Людмила (Калининград)   2 дня назад
    Ну хорошо, закажу. Все-таки, стоит попробовать, спасибо за ответ.
  19. Дмитрий 1 день назад
    Да не за что, лечитесь, пока это доступно)
  20. Vasya85 1 день назад
    Дааа, помню, была проблема с простатитом. Мне жена какую-то настойку из полыни заварила. Сказала, что как-то лечили в древности и ничего) Но это, конечно, фигня полная
  21. Леонид (Краснодар)   1 день назад
    Заказал средство и не пожалел. Мне ссылку дал знакомый проктолог, а то начались проблемки уже. Начал пользоваться - пошло на спад. Авторам спасибо!
  22. Валерий 1 день назад
    Леонид, у меня ссылка не открывается, можете продублировать?
  23. Леонид (Краснодар)   1 день назад
    Конечно, вот
  24. Валерий 1 день назад
    Благодарю!

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.

Adblock detector