Рост пса рак простаты гормонорезистентный

Классификация рака предстательной железы: система ТНМ и шкала Глисона

Предстательная железа выполняет очень важные функции в организме мужчины: участвует в механизме удержания мочи, выброса спермы во время полового акта.

Самое грозное заболевание, которому подвергается предстательная железа – это рак, злокачественная опухоль, развивающаяся из ее клеток. Он опасен тем, что на ранних стадиях заболевания мужчина не ощущает его присутствия.

Причины, группы риска

Рак простаты – это одно из самых распространенных заболеваний у мужчин, а также вторая по счету причина смертности от онкологических заболеваний среди представителей мужского пола.

Причины этого заболевания до сих пор остаются неясными. Возможно, возникновение рака связано с воспалительными процессами, которые возникают в предстательной железе. Результаты исследований по группам риска тоже противоречивы.

Вот некоторые составляющие таких групп:

1. Возраст: вероятность заболевания после 50 лет и максимальная заболеваемость среди мужчин старше 70 лет (1 на 100 тыс. мужского населения).
2. Наследственность: причины возникновения рака могут быть генетическими. Если ваши отец или брат страдали от этого недуга, то риск заболеть повышается в 2 раза.
3. Физическая активность: физическая нагрузка и поддержание нормального веса снижают показатель заболеваемости.
4. Диета: чрезмерное употребление жирной пищи и отсутствие необходимого количества овощей и фруктов повышают вероятность заболевания раком простаты.
5. Этническая принадлежность: мужчины, живущие в северных широтах, чаще страдают от рака простаты.

Признаки и симптомы

На начальных стадиях заболевание может протекать без каких-либо симптомов. Поэтому стоит прислушиваться к любым негативным изменениям, происходящим в организме.

Основные симптомы и признаки:

• частое затрудненное и болезненное мочеиспускание;
• слабый напор и прерывистость при мочеиспускании;
• присутствие крови в моче и сперме.

При прогрессировании заболевания возможно появление следующих симптомов:

• тянущие боли в нижнем отделе позвоночника и костях таза;
• слабость и постоянное чувство усталости;
• резкое похудение при отсутствии предрасполагающих факторов;
• задержка мочеиспускания.

При появлении любого из этих симптомов необходимо как можно быстрее обратиться к врачу за консультацией.

Стадии заболевания

В зависимости от того, как опухоль распространена, различают четыре стадии:

1. Образование нельзя прощупать и оно не определяется диагностически.
2. Опухоль обнаруживают с помощью УЗИ, но она располагается в пределах простаты.
3. Начинается медленная инвазия (распространение) в окружающие ткани.
4. Значительное разрастание опухолис метастазами в прилежащие лимфоузлы, кости таза, позвоночник.

Классификация рака простаты

Верная классификация рака предстательной железы проводится по нескольким системам:

• по строению клеток (для оценки агрессивности роста и развития опухоли);
• по степени дифференцировки опухолевых клеток (насколько похожи раковые клетки на здоровые, из которых они развились);
• по уровню распространения опухоли в организме человека (система TNM).

Гистологическая оценка — шкала Глисона

Этот вид классификации предложил американский патоморфолог Дональд Глисон. В 1974 году после ряда проведенных исследований и изучения свойств биологического материала он сформулировал шкалу степеней злокачественности рака.

Степень дифференцировки опухоли разделяют на пять частей:

1. Опухоль состоит из маленьких однородных желёз с ядрами, изменёнными минимально.
2. Многочисленные скопления желёз, которые располагаются близко друг к другу, но все ещё разделены.
3. Клетки имеют разную форму и размеры, прорастают в окружающие ткани.
4. Много явно атипичных клеток с прорастанием в окружающие ткани.
5. Слои не дифференцированных атипичных клеток.

Индекс Глисона состоит из суммы двух цифр, которые присваивают изученной биопсии (тканевой пробе). Каждая из составляющих оценивается по шкале от 1 до 5 баллов. В зависимости от суммы будет присвоена оценка опухоли.

Рассмотрим пример. Для исследования у пациента берут два образца ткани предстательной железы и каждому образцу присваивают балл.

Самый низкий балл обозначает нормальное состояние клеток, а самый высокий – 5 баллов – говорит об агрессивном раке. Сумма этих образцов и будет составлять индекс Глисона. 2+3=5. Первая цифра – это раковые клетки в простате, а вторая – это нормальные клетки. И чем выше первая цифра, тем агрессивнее опухоль. Худший результат – это 5+5=10.

Система TNM

Система TNM– это международная систематизация злокачественных новообразований, разработанная Пьером Денуа. Буквы являются аббревиатурой латинских слов Tumor(опухоль), Nodus(узел, имеются в виду лимфоузлы), Metastasis(метастазы).

К этим трём буквам добавляют цифры, которые указывают на распространение опухоли: Tx, T0, T1, T2, T3, T4, Nx, N0, N1, Mx, M0, M1. Если есть сомнение в том, насколько правильно определена категория, то всегда выбирают наименее распространённую. Тоже касается и группировки стадий.

Классификация рака простаты по системе ТНМ:

1. Т1N0M0 или Т2N0M0 когда опухоль находится только в предстательной железе, нет метастазов, прогноз хороший.
2. Т2N1M0 или Т2bN0M0 опухоль ограничена пределами органа, метастазы в регионарных лимфоузлах, прогноз осторожный.
3. Т3N2M0 или Т3N1M0 опухоль увеличилась в размерах с прорастанием в окружающие ткани, есть метастазы в прилежащие лимфоузлы. Прогноз неблагоприятный.
4. Т4N0M0 или Т4N3M1 размеры и расположение опухоли достаточно распространенные и возможные отдаленные метастазы. Опухоль неоперабельна и прогноз очень неблагоприятный.

Гормонозависимый и гормононезависимый

Рак предстательной железы в своем большинстве является гормонозависимым, так как простата вырабатывает мужской половой гормон тестостерон, который стимулирует не только рост клеток простаты, но и рост раковых клеток. Поэтому лечение такого вида рака основывается на подавлении уровня тестостерона другими гормонами.

Гормонорезистентный рак предстательной железы — это рак, который прогрессирует в течение 12 – 18 месяцев, несмотря на то что уровень тестостерона достаточно низок.

Гормональная терапия в этом случае является неэффективной, потому что раковые клетки становятся устойчивыми к ней. Почему так происходит, до сих пор непонятно.

Гормонозависимый и гормононезависимый рак простаты разница: выживаемость после развития гормононезависимого рака ниже чем у гормонозависимого и наиболее эффективным способом лечения в данном случае будет являться химиотерапия.

Все методы классификации рака предстательной железы разработаны для подбора необходимой методики лечения. При проведении любого вида лечения пациент должен быть предупрежден об осложнениях, сопутствующих этому лечению, и он вправе будет выбирать что ему больше подходит. Ваше здоровье — в ваших руках.

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В.,

Текст научной работы на тему «Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы»

ЛЕЧЕНИЕ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Б.П, Матвеев, Б.В. Бухаркин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва

Рак предстательной железы (РПЖ) — злокачественная опухоль, из-за быстрых темпов роста этой заболеваемости во всем мире находящаяся в центре внимания специалистов в течение целого ряда лет. В структуре онкологических заболеваний ряда стран РПЖ занимает 2—3-е место после рака легких и желудка, а в США — первое место.

Несмотря на то, что заболевание часто протекает вяло, длительное время без клинических проявлений, ежегодно 40000 пациентов умирают от РПЖ. От 10 до 20% больных уже имеют отдаленные метастазы на время установления диагноза. Пациенты, страдающие метастатическим РПЖ, как правило, демонстрируют хороший от-

вет на антиандрогенную гормонотерапию первой линии, проявляющийся в виде снижения интенсивности костных болей, регрессии мегастазов мягких тканей, снижения уровня PSA крови. К сожалению, применение гормональной терапии не приводит к излечению от заболевания, носит временный характер, средняя продолжительность ответа на первичную гормонотерапию, как правило, не превышает 12—18 мес (Yagoda et al., 1993), рано или поздно наступает прогрессирова-ние опухолевого процесса. Объясняется это тем, что опухоль состоит из трех популяций клеток:

1. Андрогенозависимые клетки — для их развития требуется андрогенная стимуляция.

2. Андрогеночувствительные клетки — они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом существенно замедляется.

3. Андрогенонезависимые клетки — для их роста не требуются андрогены.

Ухудшение состояния пациентов обусловлено ростом клона андрогенонезависимых клеток РПЖ на фоне вторичной гормонорезистентно-сти (Per-Anders Abrahamsson, 1999). Кроме того, сложной проблемой является лечение РПЖ в тех 15—20% случаев, когда опухоль первично резистентна к гормональной терапии.

Диагноз «гормонорезистентный РПЖ» устанавливается при наличии роста уровня PSA крови и/или каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андро-геннои блокаде с подтвержденным достоверным касграционным уровнем тестостерона (Small et al., 1997).

В течение последних 5 лет появился ряд новых методов лечения, основанных на более глубоком понимании биологии гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР-РПЖ).

Классический механизм лекарственной рези-стешности (например, мультилекарственная резистентность за счет Р-гликопротеина и нарушений ферментных связей, ответственных за анти-метаболическую активность) лишь частично является причиной неэффективности химиотерапевтических агентов при лечении ГР-РПЖ. Последние исследования механизмов антиоггухоле-вой активности лекарственных препаратов сфокусировали внимание на клеточных протеинах, активирующихся при утрате активности фактора роста. Данные белки подвержены влиянию тлю-кокортикоидов и различных химиотерапевтических агентов. Таким образом, основными мишенями терапии в настоящее время являются различные протоонкогены и антионкогены, положительно или отрицательно влияющие на апоп-тоз, сборку и разборку цитоплазматических мяк-ротрубочек митотического веретена, ядерный матрикс, пептидный фактор роста, рецепторы эпидермального фактора роста и топоизомеразы (Petrylak, 2001).

Остановимся на отдельных «мишенях» терапии, к которым уже синтезированы лекарственные препараты.

Вс1-2 (БЦЛ-2). Протоонкоген Вс 1-2, являющийся антиапоптозньгм протеином, первоначально был обнаружен при фолликулярных

лимфомах. Гиперэкспрессия данного гена, активированного при транслокации, предупреждает развитие апоптоза. Экспрессия Вс 1-2 выявлена при раке молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы. В случае РПЖ Bel-2 участвует в формировании андрогенорезистентного фенотипа и опухолевой резистентности к химиотерапевтическим препаратам. По данным разных авторов, выявлена гиперэкспрессия Вс1-2 в 65% случаев гормонорезистентного РПЖ ив 25% случаев РПЖ у больных, вовсе не получавших гормонотерапии (McDonnel TJ. et al., 1997).

Фосфорилирование Bcl-2 ведет к его инактивации. Подобный механизм лежит в основе действия винкалколоидов (винкристин) и таксанов.

Р53. Р53 — антионкоген, который ингибируег механизм клеточного перехода из митотическоЙ фазы G1 в фазу S, позволяя клеткам, не подвергшимся трансформации, выполнить корректировку ДНК нарушений, в противном случае инициирует апоптоз. Мутация р53 может способствовать развитию генетической нестабильности в связи с нарушением защитной системы. Исследования фрагментов ткани ГР-РПЖ JJ. Bauer et al. (1998) выявили гиперэксггрессшо мутантного р53 в 75% случаев.

EGF (эпидермальный фактор роста). Андрогенную регуляцию роста клеток РПЖ связывают с нарушениями фактора роста и функции андрогенных рецепторов. Семейство рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР-р, EGF-r) включает в себя паттерны erbl, егЬ2, егЪЗ и егЬ4. Трансформация от паракринной к аутокринной секреции ЭФР частично отвечает за развитие гормональной резистентности РПЖ (Scher et al., 1995).

Кроме уже перечисленных биологических агентов, в настоящее время широко исследуются возможности влияния на ангиогенез опухоли, а также на пролиферацию РПЖ через инактивацию антителами Herceptine псевдорецептора эпидермального фактора роста (HER2/neu) (Zhao et al, 1992; Kallakur et al., 1998).

Современные подходы к лечению ГР-РПЖ

1. Гормональная терапия. Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является терапией, направленной на максимальное снижение продукции эндогенного тестостерона. Применение МАБ в качестве первой линии позволяет сущест-

венно отсрочить прогрессирование заболевания, снизить клинические проявления, улучшить качество жизни больных РПЖ. Н.Т. Scher et al. (1993), Dupont et al. (1993) и Small and Srinivas (1995) сообщили о формировании так называемого эффекта (синдрома) отмены при прекращении гормонотерапии пациентов РПЖ. По данным этих авторов, у 14,6% больных отмечалось снижение уровня PSA>50% после отмены флу-тамида или бикалутамида. Среднее время ответа составило 3,5 мес. J.E. Flower et al. (1995) сообщили о 54%-м снижении уровня PSA от исходного уровня у больных РПЖ после отмены флута-мида (Crawford et al., 1989; Eisenberger et al., 1997; Fowler J.E. etal., 1999).

Отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным действием при выявлении прогрессирования заболевания у больных РПЖ в США.

Одним из методов, направленных на предотвращение развития гормональной резистентности РПЖ, является интермиттирующая андрогенная блокада (ИАБ). Концепция ИАБ состоит во временной андрогениой блокаде, при которой частично сохраняются стволовые опухолевые клетки. При достижении определенного ответа терапию антиандрогенами прекращают, чтобы дать возможность роста новым клонам ‘андроген-чувствительных клеток РПЖ, затем терапия возобновляется. Механизм данного метода основан на активности оставшихся стволовых опухолевых клеток, вызывающих рост андрогенозависимой колонии, восприимчивой к повторному гормональному лечению (Sciarra A. et al., 1999).

Данный метод позволяет отложить развитие гормонорезистентного состояния клеток РПЖ (Goldenberg et al., 1995). При подобной терапии у пациентов РПЖ стадии D2 общая 5-летняя выживаемость составила 52%, причем оценка качества жизни (QOL) продемонстрировала значительное улучшение общего самочувствия, восстановление нормальной половой функции в интервалах между курсами. Интермиттирующая гормональная терапия теоретически имеет плюсы, связанные с низкой токсичностью и стоимостью лечения. Суммируя опыт наблюдений различных авторов, предполагается, что оптимальными кандидатами для ИАБ являются:

1. Больные с локальным РПЖ без костных метастазов или с минимальным метастатическим

поражением (Гз-4, N+, Мо, или Nx M-t- с костными метастазами).

2. Больные с плохими биохимическими показателями после лучевой или химиотерапии.

Каждый курс лечения ИАБ нужно продолжать в течение времени, за которое регрессия опухоли за счет апоптоза становится максимальной, до появления андрогенрезистентного фенотипа опухоли (Bruehovsky et al., 1990). Разные авторы указывают на оптимальное время цикла 8—9 мес, меньший период времени является недостаточным для достижения стойкого минимума PSA. Остается открытым вопрос о необходимости выполнения дополнительной супрессии в течение 1—3 мес, после достижения минимального уровня PSA.

Еще не определен оптимальный интервал времени между циклами андрогенной блокады, но он должен быть адекватным для нормализации тестостероном дифференцировки опухолевых клеток, а также лдя улучшения качества жизни. Бремя начала второго цикла определяется индивидуально для каждого

больного в зависимости от концентрации PSA до лечения и/или динамики PSA, а также от стадии болезни, динамики клинических проявлений,

толерантности к андрогенной блокаде. В целом у пациентов с метастазами и высоким уровнем исходного PSA лечение снова проводится при повышении уровня PSA до 20 нг/мл. У больных с локализованным раком и умеренно повышенным уровнем PSA до начала лечения повторная терапия проводится при концентрации PSA 6-15 нг/мл, а у больных с рецидивом после радикальной

простатэктомии — еще раньше (Рег-Anders Abraharasson et al., 1999). Одним из препаратов, использующихся в качестве гормонотерапии второй линии, является бикалутамид. Он относится к нестероидным, ан-тианлрогенным препаратам.

Эффективная доза, по данным разных авторов, составляет от 50 до 150 мг/сут. Эффект снижения PSA •> 50% отмечается у 25% больных.

В исследовании Joyce et al, (1998) применение бикалутамида в дозе 150 мг/сут было эффективно (снижение PSA>50%) у 7 из 31 больного ГР-РПЖ. Эффект наблюдался в течение 2 мес, общий ответ составил 22%.

В РОНЦ РАМН с июня 2000 г. начато пилотное исследование применения касодек в дозе 150мг у больных гормонорезистентнъгм РПЖ.

Пролечено 26 больных, средний возраст составил 67 лет (52—82 года). В исследование были включены пациенты с развившимся прогрессированием заболевания на фоне проводимой терапии первой линии, т.е. максимальной андрогенной блокады. Всем больным ранее была проведена хирургическая (22) или медикаментозная (4) кастрация, все получали антиандрогеньг (в основном флуцином), эстрогены. Среднее время до развития гормонорезистентного состояния составило 1,8 года (1,2 года — 8 лет). С целью исключения влияния «синдрома отмены» антиандрогенов терапия касодексом в дозе 150 мг назначалась через 4 нед после отмены ранее принимаемых препаратов. Уровень сывороточного РБЛ на момент начала лечения касодексом в дозе 150 мт составлял от 6 до 3754,2 нг/мл. Концентрация тестостерона в сыворотке крови колебалась от 0,4 до 33 нмоль/л (среднее значение — 8,45 нмоль/л). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0-4 (15,4%), -Л (53,8%), 2-5 (19%), 3-3 (11,8%).

Все пациенты получали касодекс ежедневно в дозе 150 мг. При анализе непосредственных результатов лечения было установлено, что отсутствие ремиссии, оцениваемое как по клиническим данным, так и по уровню снижения сывороточного РБЛ, в течение 4 нед, отмечено у 9 (34,6%) пациентов, ремиссия в течение 2 мес — у 5 (19%), в течение 3 мес — у 3 (11,5%). Семь пациентов (26,9%), наблюдаемых нами, не имели признаков прогрессирования заболевания более 4 мес, а двое (7,8%) — 6 мес. Отмечено улучшение общего состояния в виде уменьшения болевого симптома, улучшения качества мочеиспускания. Среднее значение снижения уровня РБЛ — 51,8% по сравнению с исходным. Полученные непосредственные результаты у группы тяжелейших больных гормонорезистентным РПЖ, практически не имеющих шанса на какой-либо вид лечения, показали, что в 27% случаев можно было добиться стабилизации процесса, снижения уровня РБЛ и улучшения качества жизни в сроки более 4 мес, применяя касодекс в дозе 150 мг.

Существует еще ряд препаратов, которые были апробированы в терапии РПЖ. Кетоконазол

— противогрибковый препарат, угнетающий надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Его целесообразно комбинировать с гидрокортизоном во избежание возможной надпочечниковой недостаточности. Указанная комбинация

дает снижение РБЛ в 50% случаев и уменьшение Оітухоли у 30% больных. Эффект может держаться до 4 мес. При этом следуег отметить, что ответ на предлагаемую схему не зависит от предыдущего гормонального лечения, Б связи с чем в настоящее время предпринимаются попытки сочетать гормонотерапию с кетоназолом и стероидами (гидрокортизоном). Стероиды, оказывая воздействие на надпочечники, подавляют выработку андрогенов. Прогестины воздействуют на выработку лютенизирующего гормона, ингибируют 5-альфа редуктазу, что нарушает, в свою очередь, связь андрогенов с рецепторами. В больших дозах они оказывают цитотоксическое действие. Эффект наблюдался у 15-20%) больных. Ами-ноглютатемяд прекращает продукцию андрогенов и эстрогенов. В связи с возможной наддо-чечниковой недостаточностью его применяют в сочетании с гидрокортизоном. Общий отвег на применение этого препарата получен у 32% больных, а стабилизация процесса — у 23% пациентов. Отмечен противоопухолевый эффект у антитрипаносомного препарата сурамина. В механизме действия сурамина — связывание рецепторов роста. Однако препарат также может вызывать надпочечниковую недостаточность, поэтому применяется вместе с гидрокортизоном. Было проведено исследование на 458 больных. Одна группа получала сурамин с гидрокортизоном, а вторая — плацебо с гидрокортизоном. Критерии ответа — болевой синдром, качество жизни и показатель РБЛ. В группе больных, получавших сурамин с гидрокортизоном, болезненность отсутствовала у 43%, а РБЛ снизился более чем наполовину у 32% больных (во второй группе — 28 и 16%), соответственно), т.е. результаты в первой группе в 2 раза лучше, чем в группе с плацебо. Сурамин применялся также в комбинации с МАБ, при этом 2-годичная выживаемость больных в стадии Б2 зарегистрирована у 84%.

В последнее время все большее внимание проявляется к иммунотерапии. Здесь особый интерес представляет рекомбинантный интерферон альфа, а также его комбинация с ретиноидами. Причем их комбинированное применение оказывается более эффективным, чем использование каждого препарата в отдельности. При этом РБЛ снижается у 40% больных гормонорезистентным РПЖ.

Симптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона, а у

61% из ник снизился уровень PSA. По данным К. Nishimura et al. (2000), оральное применение низких доз дексаметазона (0,5—2 мг/день) оказалось эффективным в лечении больных ГР-РПЖ: у 62% больных данной патологией отмечалось снижение уровня сывороточного PSA> 50% (снижение уровня PSA дополнительно подтверждено через 4 нед); в 61% случаев уменьшился болевой синдром; в 10% случаев отмечено повышение уровня гемоглобина крови минимум на

2. Химиотерапия. Эффективность химиотерапии в лечении ГР-РПЖ долгое время остается низкой. Yagoda and Petrylak (1993) сообщают лишь о 8,7% случаев ответа на химиотерапию. В течение последних 5 лет были разработаны новые лекарственные препараты с учетом современных достижений в области биологии ГР-РПЖ.

Новыми терапевтическими мишенями стали Bcl-2, EGF, р53, топоизомераза (табл. 1).

Митоксантрон, ингибитор топоизомеразы II, используется для лечения ГР-РПЖ, совместно с преднизолоном. Kantoff et al. (1999) сообщают о более высокой эффективности применения схемы митоксантрон 14 мг/м2 + гидрокортизон 40 мг по сравнению с монотерапией гидрокортизоном 40 мг.

Комбинация эсграмустина с винбластином (VP-16) хорошо зарекомендовала себя при лечении больных ГР-РПЖ (Pienta, 1994). Данная схема лечения обеспечивает снижение уровня сывороточного PSA>50% у 45—52% больных, а клинический ответ — у 26—33% больных.

Монотерапия таксанами (доцетаксел, пакли-таксел) или их сочетание с эсграмустинами эффективно используется в лечении больных ГР-РПЖ. Доклинические испытания продемонстрировали, что, несмотря рга единую природу, доце-

таксел и паклитаксел влияют на разные митотические структуры, тормозят клетки на разных фазах митоза. Основным механизмом противоопухолевой активности таксанов до недавнего времени считался процесс деполимеризации цито-плазматических микротрубочек митотического веретена, однако современные исследования доказали эффективность доцетаксела, паклитаксела в ингибировании антиапоптозного протоонкогс-на Вс 1-2. Причем эффективность фосфорили-рования Бс1-2 в 100 раз выше у доцетаксела, нежели у паклитаксела. Рекомендованный режим дозирования паклитаксела

— 75 мг/м2, доцетаксела — 40—80 мг/м2 каждые 3 нед. В этом случае выявлен эффект снижения PSA>50% у 62% больных и частичный ответ получен (уменьшение мягкотканных очагов) у 25% больных (Schultz et al., 1999). При комбинировании таксанов с эстра-мустином отмечается значительный положительный эффект.

В настоящее время в Онкологическом научном центре РАМН проводится клиническое изучение эффективности применения препарата

циклоплатам, а также его сочетания с навельби-ном при гормонорезистентном раке предстательной железы. Частичный эффект зарегистрирован в 22,4% случаев, стабилизация — у 38,8%, прогрессирование — у 38,8% пациентов.

3. Лучевая терапия. Лучевая терапия обычно применяется с паллиативной целью для улучшения качества жизни больного. Первым клиническим признаком прогрессирования заболевания, как правило, служит метастазирование опухоли в регионарные лимфатические узлы и кости. Короткие курсы низкодозной местной лучевой терапии длительное время используются для купирования болевого синдрома при костных поражениях. По данным R.TOG, частичное снижение болевого синдрома наблюдалось у 60-80%, а

Терапевтические мишени современных химиопрепаратов ддя лечения ГР-РПЖ

Терапевтическая мишень Группа Препарат

Вс1-2 Таксаяы Доцетаксел

Ялсрыый маггрикс, Р-гликоиротеин Эстраму станы Эстраму стин

Топоизомераза Митоксантропы Митоксантрон

Цитоплазматические микротрубочки митотическою Алкалоиды Vinca Винбластин,

полное — у 30-50% больных РПЖ с костными метастазами (Long et al, 1982; Price et al., 1986).

Высокодозная лучевая терапия используется для уменьшения объема опухолевых масс. Данный подход актуален при наличии значительно увеличенных пакетов лимфоузлов, опухолевой компрессии спинного мозга (Breen et al,, 1992).

Использование системных радионуклеидов, таких как стронций-89 и самарий-153, было предложено для лечения больных ГР-РПЖ.

При системном введении стронций-89 преимущественно накапливается в остеобластиче-ских метастазах. Как истинный бета-эмиттер, данный препарат обеспечивает весьма низкую дозу облучения окружающих тканей. К сожалению, длительное применение стронция-89 ограничивается его высокой гематологической токсичностью.

Самарий-153 является комбинированным бета-гамма-эмиттером. Quick et al. (1996) сообщают о полном исчезновении болевого синдрома у 59% больных ГР-РПЖ с костными проявлениями.

В целом преимущества радионуклеидных препаратов по сравнению с экстракорпоральной лучевой терапией заключаются в удобстве введения — внутривенно однократно с интервалом в

3 мес — и качественном снижении болевого синдрома. Недостатки данной терапии проявляются в виде значительной кумулятивной миелотоксич-ности (миелосупрессии), медленном снижении болевого синдрома, дороговизне препаратов. 4. Симптоматическая терапия. Несмотря на улучшение положения с ранней выявляемостью РПЖ, большое число мужчин обращаются за медицинской помощью уже в инкурабельном состоянии. Хотя у 80% пациентов наблюдается

Стратегия стандартной симптоматической терапии при ГР-РПЖ (Joseph A. et al.,1999)

Синдром сдавления сшитого мозга

1. Лучевая терапия (локальное облучение зон мстастазирования, внутривеппое

введение радионуклидных препаратов).

2. Бисфосфонаты (клодронат, памидронат; внутривенно или внутривенно +

3. Стероиды (предннзолон per os).

4. Химиотерапия (митоксантроп, таксотер + эстрамустин).

5. Анальгетики (пестероидные противовоспалительные препараты, наркотиче-

1. Хирургическая стабилизация

1. Гормональная терапия.

2. Трансуретральная простатэктомия.

3. Установка уретрального катетера более чем на 24 ч

4. Хирургическое, лечение

1. Эндокринная терапия.

2. Лучевая терапия.

3. Перкутанная нефростомия.

4. Установка уретрального стента

1. Стероиды (внутривенно или внутривенно + per os).

2. Задняя ламииэктомия.

3. Лучевая терапия

1. Стандартная терапия ДВС-синдрома (введение гепарина, эпсилон-аминокапроповой кислоты, переливание эритроцитарной массы, СЗП и

1. Препараты железа и витамины

2. Стимуляторы костного мозга (эритропоэтин)

3. Трансфузионная терапия

1. Тугое бинтование, эластичные гольфы

2. Возвышенное положение нижних конечностей

хороший ответ на антиандрогенную терапию, эффект данного лечения носит временный характер. У пациентов с метастатическим РПЖ прогрессировать заболевания развивалось в течение 18—36 мес (БЬ1^ег е! а1., 1998). В подобной ситуации лечение становится симптоматическим и должно быть направлено на снижение беспокоящих пациента проявлений основного заболевания (табл. 2).

Суммируя вышесказанное, необходимо отметить, что хотя вопрос терапии ГР-РПЖ до конца

не решен, имеется явная положительная тенденция в лечении данной группы больных. Глубокие исследования биологии ГР-РПЖ привели к появлению новых групп химиотерапевтических препаратов, демонстрирующих хороший терапевтический эффект. Многообещающим остается применение интермиттирующей гормональной терапии, лучевой и иммунотерапии, позволяющих увеличить продолжительность жизни, снизить остроту и тяжесть клинических проявлений в данной когорте пациентов.

Гормонорезистентный рак простаты

Гормонорезистентный рак простаты — первичная опухоль, изначально не зависящая от уровня андрогенов, или прогрессирование заболевания на фоне достигнутого посткастрационного уровня тестостерона. Симптомы отсутствуют либо связаны с локализацией метастатических очагов и ростом новообразования. Типично усиление болевого синдрома и интоксикация. Диагностика подразумевает определение уровня ПСА, ТРУЗИ, МРТ (КТ) висцеральных органов, легких и малого таза, ПЭТ, сцинтиграфию костей скелета. Тактика может включать изменение схем гормонотерапии, назначение блокаторов выработки андрогенов надпочечников, иммунотерапию, моно- и полихимиотерапию, радионуклидную терапию.

Гормонорезистентный рак простаты

Гормонорезистентный рак простаты (гормонорефрактерный, гормононечувствительный, андроген-рефрактерный, устойчивый к кастрации РПЖ, «болезнь ускользнувших гормонов») представляет собой злокачественную, изначально гормоночувствительную опухоль, которая прогрессирует через 12-24 месяца после биорхиэктомии и гормонотерапии антиандрогенами, либо новообразование с первичной резистентностью (15-30% случаев). Четких критериев разделения между вторичной и первичной гормоноустойчивостью в онкологии нет, за основу берутся клинические признаки. Увеличение количества случаев гормонорезистентного рака простаты связано с доступностью улучшенных способов визуализации — магнитно-резонансного сканирования и позитронно-эмиссионной томографии.

Причины гормонорезистентного рака простаты

Причины развития опухолевого процесса в предстательной железе остаются неясными, заболевание относят к мультифакторным. Предполагается связь между развитием опухоли и особенностями питания (преобладание красного мяса и жирной пищи), вредными привычками, контактами с канцерогенами, неблагоприятными экологическими факторами (инсоляция, облучение), хроническим простатитом с частыми рецидивами, ИППП (ретровирусная, цитомегаловирусная инфекция, генитальный герпес), иммуносупрессией, вызванной любой причиной, генетическими факторами и предраковой патологией. Относительно причин, вызывающих гормонорезистентность РПЖ, выдвинуто несколько гипотез:

• Теория клонального доминирования. Опухолевая ткань по своей морфологии на 60% гетерогенна, т. е. представлена различными клетками: гормонозависимыми и гормононезависимыми. Под воздействием антиандрогенной терапии последние начинают доминировать.
• Теория стволовых клеток. Доказано, что стволовые клетки способствуют обновлению тканей. Длительно существующее состояние с посткастрационным уровнем тестостерона дает начало поколению новых клеток, свободных от влияния гормонов.
• Адаптивная теория. Адаптационные механизмы помогают клеткам приспособиться к сверхнизким уровням гормонов. Развившиеся в условиях гормонального дефицита, они начинают агрессивно делиться, приобретая рефрактерность к андрогенам.

В патогенезе заболевания прослеживаются молекулярные механизмы. В раковых клетках присутствуют нарушения экспрессии генов, контролирующих процессы пролиферации. Увеличение факторов роста и их рецепторов, активация сигнальных каскадов, связанных с андроген- и эстроген-чувствительными рецепторами, повышение активности эмбриональных сигнальных путей способствует появлению агрессивных свойств в уже видоизмененных клетках, в результате чего начинается их рост, миграция и метастатическая активность. Нарушение экспрессии генов и белков проявляется срывом контроля над апоптозом, из-за чего раковые клетки обретают устойчивость к химиотерапии. Роль эпигенетических факторов, генетических мутаций и сигнальных белков, ответственных за питание опухоли, рост и кровоснабжение, не изучена до конца.

Для развития гормонорезистентной опухоли важно соотношение между андрогенами и андрогенными рецепторами. Даже при терапии антиандрогенами и проведении билатеральной орхиэктомии надпочечники, ткани простаты и сама опухоль за счет усиленной экспрессии цитохрома P450С17 (CYP17) продолжают выработку андрогенов, которых достаточно для активации андрогеновых рецепторов в условиях низкой концентрации тестостерона.

Симптомы гормонорезистентного рака простаты

При гормонорефрактерном РПЖ клинические проявления отсутствуют либо представлены местными симптомами. Задержка мочи регистрируется у 20-25% мужчин, боль в спине и ногах ‒ у 20-40%, гематурия ‒ у 10%. Гемоспермия свидетельствует о вовлеченности в процесс семенных пузырьков. У пациентов с симптоматическим течением наиболее часты жалобы на учащение мочеиспускания (38%), ослабление струи мочи (23%), ургентные позывы (10%). Слабость, повышение температуры в вечерние часы, потливость служат общими проявлениями интоксикации. Для гормонорезистентной опухоли характерно постепенное нарастание клинических проявлений, что связано с ее прогрессированием. Из-за иммуносупрессии повышается восприимчивость к инфекциям.

Метастатические симптомы включают потерю веса и плохой аппетит, боль и ломоту в костях, образование патологических переломов, дискомфорт в нижних конечностях и отечность на фоне непроходимости венозных и лимфатических притоков при метастазах. При сдавлении опухолью или забрюшинными лимфоузлами области мочеточника и его обструкции появляются тошнота, боли в пояснице на стороне поражения, температурная реакция с ознобом, что характерно для присоединения острого пиелонефрита.

Осложнения

Урологические осложнения рака простаты могут проявиться развитием острого воспалительного процесса в мочеполовом тракте, кровотечением на фоне прорастания сосуда опухолью. При обструкции мочевыводящих путей на фоне роста новообразования часто диагностируют рефлюксы и гидронефроз, что может привести к нарушению функций почек. При назначении химиопрепаратов нередко развивается нефропатия с исходом в хроническую почечную недостаточность. Негативные последствия лечения рака предстательной железы проявляются в виде стойкой эректильной дисфункции, чему способствуют терапия андрогенной депривации (биорхиэктомия + гормонотерапия) и простатэктомия. При повреждении сфинктеров и нарушении иннервации мочевого пузыря из-за травматизации во время операции может присоединиться недержание мочи. Патологические переломы и компрессия спинного мозга — осложнения метастатического рака простаты.

Диагностика

Как правило, диагноз рака простаты уже подтвержден, пациент получает либо получил лечение, направленное на максимально возможное уменьшение выработки андрогенов. Онкологические больные с данной нозологией в обязательном порядке наблюдаются у онколога или онкоуролога, регулярно проходят необходимые исследования. Первичную гормонорезистентностиь опухоли можно предположить на основании гистологического типа (базально-клеточные, переходно-клеточные, анапластические, плоскоклеточные раки), при отсутствии ответа на антиандрогенную терапию в течение 3 месяцев, росте ПСА или при появлении новых симптомов, несмотря на прием препаратов. Общие принципы диагностики включают:

• Определения уровня ПСА и тестостерона. О биохимическом прогрессе опухолевого процесса можно вести речь, если зафиксировано последовательное увеличение уровня простатспецифического антигена (на 50% выше от минимально достигнутого) в трех анализах, при обязательном уровне тестостерона менее 50нг/дл (1,7 нмоль/л). Промежуток времени между тестами — не менее недели.
• Общий анализ крови. В результатах общего анализа крови выявляют ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз, анемию, что может свидетельствовать о прорастании опухоли в мочевой пузырь. Снижение гемоглобина ниже 115-120г/л и одновременный рост ПСА выше 100 нг/мл — неблагоприятный прогностический признак.
• Определение уровня ЛДГ и ЩФ. Повышение уровня лактатдегидрогеназы позволяет предположить висцеральное метастазирование. Избыток щелочной фосфатазы — признак метастатического поражения костной ткани, выявляется у 70% пациентов с генерализацией опухолевого процесса.
• ТРУЗИ и МРТ простаты. Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы при гормонорезистентном раке может показать увеличение объема железы и инвазию опухоли в соседние органы. Более точную картину дает МРТ органов малого таза, которая не только демонстрирует отношение опухоли с близлежащими структурами, но и в 50-70% позволяет оценить состояние внутритазовых лимфоузлов.
• Инструментальные методы визуализации. Для поиска метастазов исследуют органы грудной клетки с помощью КТ или рентгенографии, проводят ультразвуковое сканирование, МРТ или КТ органов брюшной полости. Радиоизотопную сцинтиграфию назначают при подозрении на метастазы в кости скелета или для отслеживания динамики процесса. ПЭТ—КТ может быть выполнена пациенту с раком простаты после лечения, если метастатические очаги не определяют, а уровень ПСА продолжает расти.

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Гормонорефрактерный рак остается одним из самых сложных диагнозов в урологии, сопровождается высокой смертностью, однако существует множество аспектов в лечении, которые позволяют увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество. В течение последнего десятилетия введено несколько новых методов терапии с доказанной безопасностью и эффективностью. Одобрено применение новых лекарств, которые подавляют синтез тестостерона с помощью иных механизмов действия, отличных от предшественников — антагонистов андрогеновых рецепторов 1 поколения (флутамид, бикалутамилд, нилутамид). Внедрены схемы лечения, включающие кетоконазол, эстрогены, эстрамустина фосфат, ЛГРГ, соматостатин и дексаметазон.

Несмотря на множество перспективных разработок, большинство специалистов по-прежнему рекомендуют кастрацию и прием антиандрогенов с заменой препаратов или увеличением дозы. Рассматривают следующие варианты тактики ведения в дополнение к терапии максимальной андрогенной блокады:

• Химиотерапия. Доцетаксел — первый одобренный химиотерапевтический препарат для лечения метастатического гормонорефрактерного рака простаты. Его комбинация с преднизоном считается стандартом лечения. Более современное лекарство с высокой цитотоксичностью — кабазитаксел. Это препарат второй линии, также используется в сочетании с преднизоном в случаях, когда не удалось получить адекватный ответ на терапию доцетакселом.
• Иммунотерапия. Сипулеуцел-Т — представитель нового направления (вакцинотерапии) для лечения гормонорезистентной опухоли простаты. При его введении запускается специфическая активация собственной иммунной системы, которая начинает бороться с опухолевой массой. Вакцина изготавливается для каждого пациента индивидуально, на основе взаимодействия его Т-лимфоцитов с гибридным белком.
• Современные антагонисты гормонов. Антиандрогены первого поколения могут быть заменены на абиратерона ацетат — селективный ингибитор CYP17, коэнзима цитохрома Р450, который способствует подавлению выработки внегонадного тестостерона за счет угнетения активности фермента в надпочечниках, простате, опухолевой ткани, яичках. Энзалутамид — суперселективный антиандроген, его действие направлено на максимальное подавление синтеза тестостерона после прогресса онкологического процесса на фоне терапии доцетакселом.
• Таргетная радиационная терапия. Радия-223 дихлорид — радиофармпрепарат для проведения таргетной радионуклидной терапии. Токсичность от воздействия на организм минимальна. Таргетная терапия подразумевает доставку системного излучения выборочно к опухолевой клетке. Радиофармпрепарат связывается с ионами кальция и направленно подавляет активность костных метастазов. Учитывая малодоступность препаратов для целевой радиотерапии, преимущественно используют бисфосфонаты, чтобы предупредить скелетные осложнения.

Профилактика и прогноз

Прогноз связан с несколькими факторами, включая местную распространенность опухоли, наличие висцеральных и костных метастазов. Показатели безрецидивной и общей выживаемости составляют 12-24 и 24-36 месяцев. Нет доказанной стратегии в профилактике рака простаты, но риск развития патологии можно уменьшить с помощью рационального питания, которое включает низкокалорийную диету с превалированием растительных жиров, достаточное потребление фруктов и овощей, продуктов, богатых омега-з жирными кислотами. Не менее важен здоровый образ жизни с ежедневной физической активностью, регулярные сексуальные отношения. Для своевременного выявления злокачественного новообразования простаты всем мужчинам старше 40 лет необходим ежегодный осмотр урологом.

Источники: http://samec.guru/zabolevaniya/onkologiya/rak-predstatelnoj-zhelezy/klassifikatsiya/sistema-tnm-i-shkala-glisona.html, http://cyberleninka.ru/article/n/lechenie-gormonorezistentnogo-raka-predstatelnoy-zhelezy, http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_andrology/hormone-resistant-prostate-cancer