Линии гормонотерапии рака предстательной железы

Гормоно-рефрактерный рак предстательной железы: роль гормонотерапии второй линии

Рак предстательной железы занимает 4 ранговое место в структуре онкозаболеваемости мужчин России. Широкое внедрение в клиническую практику простатического специфического антигена (ПСА) привело к тому, что рак простаты вышел на 1 место по величине прироста [1].

Рак предстательной железы является солидной опухолью, уникально чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции опухоли. Эффективность хирургической или медикаментозной (агонисты рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)) кастрации у пациентов, страдающих диссеминированными формами заболевания, достигает 80%. Однако длительность ответа на лечение составляет только 18-24 месяца, даже при использовании комбинации кастрации с антиандрогенами (максимальная андрогенная блокада (МАБ)). Стадия заболевания, ассоциированная с прогрессированием опухолевого процесса на фоне андрогенной аблации, называется гормоно-резистентным раком предстательной железы (ГР РПЖ). Данный диагноз устанавливается у больных с последовательным повышением уровня ПСА в нескольких последовательных измерениях с промежутком не менее 2 недель при наличии кастрационной концентрации тестостерона сыворотки крови (менее 20 нг/дл) [4,5].

Патофизиологические аспекты появления рефрактерности аденокарциномы простаты к андрогенной блокаде стимуляции опухоли изучались многими авторами. Раньше считалось, что переход заболевания в гормонально-рефрактерную фазу связан с резким снижением количества андрогенных рецепторов. Однако в более поздних работах была доказана гиперэкспрессия рецепторов андрогенов в опухолях, нечувствительных к эндокринному лечению. Вероятными патофизиологическими путями развития гормональной рефрактерности рака простаты в настоящее время считаются мутации и амплификация андрогенных рецепторов (в 1/3 случаев), альтерации рецепторных кофакторов, гиперметилирование промоторов рецепторной ДНК и перекрестное взаимодействие рецепторов андрогенов с интерлейкином-6 (ИЛ-6) [5].

Немалую роль в этих процессах играет длительное применение антиандрогенов, которые блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами, тормозя размножение андроген-зависимых клеток аденокарциномы. Возможно, использование антиандрогенов приводит к селекции опухолевых клеток с гиперэкспрессией андрогенных рецепторов, а также сохранению мутантных рецепторов, ассоциированных с протеинами-коактиваторами, что способствует прогрессированию опухоли.

Hara T. et al. (2003) в эксперименте in vitro доказали, что бикалютамид приводит к мутациям андрогенных рецепторов и, в дальнейшем, начинает воздействовать на них как агонист. Однако флутамид, нестероидный антиандроген, имеющий другое химическое строение, продолжает оставаться антагонистом измененных рецепторов, тормозя размножение клеток мутантной линии [3].

По данным Joyce R. et al. (1998), длительное использование флутамида также изменяет патофизиологические механизмы развития рака предстательной железы. Флутамид может способствовать селекции андрогенных рецепторов, которые стимулируются им, но ингибируются бикалютамидом. В гормоно-рефрактерных клеточных линиях аденокарциномы in vitro были выделены мутантные андрогенные рецепторы данного фенотипа. В них выявлены единичные замены аминокислот в кодонах 715, 874 и 877 [4].

До недавнего времени эффективных режимов лечения, влияющих на выживаемость и время до прогрессирования у данной категории больных, не было. С паллиативной целью предлагалось проводить гормонотерапию второй и третьей линии, включающую хирургическую или медикаментозную кастрацию, отмену антиандрогенов, назначение альтернативных антиандрогенов, кортикостероидов, кетоконазола и эстрогенов. Средняя продолжительность жизни пациентов после перехода заболевания в гормонально-рефрактерную фазу составляла 15- 20 месяцев [5].

В 2005 г. после завершения двух рандомизированных исследований III фазы (SWOG 9916 и TAX 327) был выработан новый стандарт химиотерапии, основанной на доцетакселе, позволяющий достоверно увеличить медиану продолжительности жизни пациентов, страдающих гормоно-рефрактерным раком, на 2-2,5 месяца. Несмотря на высокую эффективность данного лечения, оно ассоциировано с рядом серьезных осложнений, таких как фебрильная нейтропения и сепсис [7,11].

Хотя у большинства мужчин, страдающих гормонально-рефрактерным раком простаты, на определенном этапе появляются симптомы метастазов, в значительном проценте случаев первым признаком прогрессирования является бессимптомная элевация ПСА, выявляемая во время рутинного контрольного обследования. Переход заболевания в резистентную к андрогенной аблации фазу требует своевременной смены схемы лечения. Резистентность к андрогенной блокаде, развившаяся в процессе прогрессирования заболевания, диктует необходимость начала цитотоксического лечения.

Однако наличие объективных ответов на эндокринную терапию второй и даже третьей линии позволяет предположить, что прогрессирование рака предстательной железы после первой линии гормонотерапии еще не исключает сохранения андрогенной чувствительности опухоли и оставляет резервы для проведения дальнейших эндокринных манипуляций. Другим доказательством возможности использования гормонотерапии при так называемом гормонально-резистентном раке простаты является динамика ПСА у данной категории больных. Этот гликопротеин вырабатывается только при связывании андрогенов с рецепторами. Повышение его концентрации при переходе заболевания в гормоно-рефрактерную фазу является косвенным признаком продолжающейся экспрессии рецепторов опухолевых клеток, которые могут служить мишенью для дальнейшего эндокринного лечения [12].

Основываясь на положениях, приведенных выше, Sher H.I. et al. (1995) предложили разделить гормоно-рефрактерный рак предстательной железы на независимый от андрогенной стимуляции, но чувствительный к гормональному лечению и истинный гормонально-независимый типы [9]. Теоретически, выделение признаков, позволяющих определить чувствительность прогрессирующей на фоне андрогенной блокады опухоли к гормональному лечению, позволило бы точно сформулировать показания к эндокринной терапии второй линии и значительно улучшить результаты ее применения.

При оценке результатов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты обычно основываются на комплексе показателей. Наиболее объективным методом является оценка размеров измеряемых опухолевых очагов. Однако 80-90% пациентов данной группы таковых не имеет. Достаточно распространенным критерием оценки эффекта считается процент снижения уровня ПСА. Обычно показателем эффективности считают уменьшение концентрации маркера на 50% и более, реже используют границу, составляющую 75-80%. Помимо этого, как и при других формах заболевания, при оценке результатов принимают во внимание время до прогрессирования и выживаемость. Учитывая паллиативный характер всех видов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты, также регистрируются изменения качества жизни.

Прежде всего, к гормональным манипуляциям второй и третьей линии относится отмена антиандрогенов, что в ряде случаев позволяет добиться объективного ответа. Синдром отмены — снижение концентрации ПСА у больных с прогрессированием на фоне гормонотерапии после прекращения приема антиандрогенов — впервые был описан у пациентов, применявших флутамид [8]. В дальнейшем данный феномен зарегистрирован после отмены бикалютамида. Механизм этого явления окончательно не изучен. В случае синдрома отмены флутамида предполагается, что в процессе длительного приема данного антиандрогена происходит селекция мутантных андрогенных рецепторов, на которые флутамид воздействует как агонист. Отмена препарата вызывает отсутствие стимуляции измененных рецепторов и, как следствие, тормозит прогрессирование опухолевого процесса. Рецепторов дикого или мутантного типа, для которых агонистом являлся бы бикалютамид, пока не выделено. Частота объективных ответов на отмену антиандрогенов составляет 13-30% при медиане продолжительности эффекта 3,5 (1-12) месяца.

В качестве гормонотерапии второй линии у пациентов, не подвергавшихся полной андрогенной супрессии, возможно использование отсроченной максимальной андрогенной блокады. Данный подход основан на предположении, что прогрессирование заболевания является отражением способности отдельных клеточных клонов к росту и размножению в присутствии минимальных концентраций андрогенов, и регрессия опухоли может быть достигнута путем прицельного воздействия на источники мужских половых гормонов, не блокированные ранее. С этой целью применяются альтернативные антиандрогены, эстрогены, кетоконазол и аминоглютетемид.

В качестве антиандрогенов второй линии эффективность продемонстрировали нестероидные препараты бикалютамид, флутамид и нилютамид, блокирующие связывание андрогенов с их рецепторами. Наиболее исследованным антиандрогеном второй линии является бикалютамид.

В исследование ГУ РОНЦ РАМН (2005) вошло 36 больных гормоно-рефрактерным раком предстательной железы, которым в качестве гормональной терапии 2 линии назначали бикалютамид в дозе 150 мг/сут. Снижение уровня ПСА на 50% и более зарегистрировано в 6 (16,7%), случаях. Медиана продолжительности регрессии ПСА составила 4,2 месяца. Снижение интенсивности болевого синдрома отмечено в 9 (25%), улучшение соматического статуса — в 7 (19,5%) наблюдениях. Медиана продолжительности жизни составила 11,1 месяца. Лечение переносилось больными удовлетворительно. Наиболее распространенными побочными эффектами были приливы (25%) и нагрубание молочных желез (19,5%). Степень интенсивности проявления выявленных побочных эффектов не требовала снижения дозы препарата или его отмены.

Согласно данным литературы, частота снижения уровня ПСА>50% при использовании бикалютамида в качестве второй линии гормонотерапии колеблется от 15% до 44,4% при медиане продолжительности эффекта 4 месяца. Частота достижения паллиативного эффекта после назначения высоких доз бикалютамида в качестве гормонотерапии второй линии колеблется от 25% до 37%. Улучшение общего самочувствия отмечено у 19,5%-100% больных [2,4].

На эффективность лечения бикалютамидом оказывает влияние предшествующее гормональное лечение. Использование флутамида, предшествующее назначению бикалютамида, является фактором благоприятного прогноза эффективности терапии второй линии. Так, в исследовании Sher (1997), только у 15% больных, получавших бикалютамид в связи с прогрессированием после хирургической или медикаментозной кастрации, зарегистрировано снижение ПСА на 50% и более. Напротив, среди пациентов, получавших флутамид в составе первой линии гормонотерапии, снижение концентрации ПСА на 50% и более отмечено в 38% наблюдений [9]. Аналогичные результаты получены Fenton M.A. (1996), в работе которого у 3 из 10 больных с прогрессированием заболевания на фоне МАБ с включением флутамида назначение бикалютамида в дозе 150 мг привело к снижению ПСА более чем на 75% и значительному улучшению соматического статуса. Напротив, существенное уменьшение концентрации ПСА отмечено только у 1 из 10 пациентов с прогрессированием после кастрации [2].

Необходимо отметить, что в исследовании Sher H.I. клинический эффект отмены флутамида, предшествующий назначению бикалютамида, также коррелировал с частотой объективных ответов на высокодозную терапию бикалютамидом. Так, у больных с синдромом отмены после прекращения приема флутамида в 41% случаев отмечено снижение ПСА, в среднем, на 4 месяца, а в группе пациентов, у которых отмена флутамида была неэффективна, — 35%, в среднем на 3 месяца [8]. Это не нашло подтверждения в работах других авторов [2]. Вероятно, отсутствие объективного ответа на отмену флутамида не является фактором плохого прогноза эффективности бикалютамида как второй линии гормонотерапии.

Чувствительность аденокарциномы простаты к бикалютамиду после применения флутамида представляет собой значительный интерес. В молекулярных исследованиях было продемонстрировано существенное различие механизмов активации и аффинитета этих препаратов к андрогенным рецепторам. В настоящее время не до конца ясно, является ли резистентность к данным антиандрогенам истинно перекрестной. Также неизвестно, посредством каких именно рецепторов — нормальных (амплифицированных или неамплифицированных) или мутантных — реализуется эффект флутамида. Влияние предшествующего лечения флутамидом на эффективность бикалютамида доказывает, что флутамид может приводить к селекции устойчивых к воздействию антиандрогенов клеток или развитию их резистентности. Механизм сохранения чувствительности опухоли к бикалютамиду после отмены флутамида требует изучения. Однако независимо от реального патофизиологического механизма, полученные клинические данные свидетельствуют о том, что гетерогенность групп больных с гормоно-рефрактерным раком простаты может быть уменьшена за счет стандартизации первой линии лечения.

В одном исследовании флутамид в качестве второй линии гормонотерапии приводил к снижению ПСА>50% у 54% пациентов при медиане длительности эффекта 4 месяца. Аналогично, нилютамид в небольшой серии наблюдений позволил добиться объективного ПСА-ответа у 50% больных, в среднем, на 11 месяцев (таблица 1).

Таблица 1.

Результаты примененеия антиандрогенов второй линии при гормоно-рефрактерном раке предстательной железы.

Вторая линия эндокринной терапии и лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Глава 10. Вторая линия эндокринной терапии рака предстательной железы и лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы возникает при наступлении, так называемой, вторичной гормонорезистентности, или в тех 15-20% случаях, когда опухоль первично резистентна к гормональному лечению. По мнению проф. А.М. Гарина (1997), самый тяжелый период в жизни больных распространенным раком предстательной железы наступает с момента прогрессирования на фоне максимальной андрогенной блокады или антиандрогенного подавления тестикулярного тестостерона. Здесь их жизнь измеряется уже месяцами.

Принципы второй линии терапии рака предстательной железы основываются на следующих постулатах. Фенотипически опухолевые клетки в предстательной железе состоят из 3 типов:

а) андрогензависимые (для продолжения их роста и выживания требуется андрогенная стимуляция). Такие клетки погибают при андрогенной блокаде;

б) андрогенчувствительные, они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом ослабляется;

в) андрогеннезависимые — для их роста не требуются андрогены и они продолжают пролиферировать (Isaacs J.Т. et al., 1992).

Таким образом, андрогенная блокада приводит лишь только к элиминации андрогензависимых опухолевых клеток.

Широкое применение эстрогенов, как препаратов второй линии гормонотерапии, обусловлено тем, что многие авторы считают, что эстрогены обладают прямым цитотоксическим действием на клетки рака предстательной железы. В связи с этим, считается оправданным использование высоких доз эстрогенов, несмотря на возможность побочных действий.

Если после прекращения действия андрогенной блокады уровень сывороточного тестостерона остается выше кастрационного, то не все эндокринные возможности исчерпаны. Известно, что прогестины подавляют гонадотропины и тормозят превращение тестостерона в активный внутриклеточный дериват дигидротестостерон, они также конкурируют с андрогенами за рецепторы. Эффект при применении препаратов прогестинового ряда может быть получен у 15-20% больных. На заседании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 1998 г. в сообщении Dawson N.A. приведены данные об исследовании двух доз мегестрол ацетата — 160 мг и 640 мг. Объективный ответ в виде снижения уровня ПСА был достигнут у 12% пациентов, причем зависимости эффект — доза выявлено не было.

Выраженного субъективного эффекта в 20% наблюдений удается добиться от применения аминоглютетимида, создающего ситуацию медикаментозной адреналэктомии. Аминоглютетимид нарушает превращение холестерола в прегненолон, блокируя 20-24 десмолазу. При этом во избежание аддисонова криза необходимо одновременное назначение кортикостероидов. Однако по данным, приводимым Mahler Ch., (1997), значимого увеличения выживаемости не отмечено. Низкие и средние дозы стероидов подавляют надпочечниковые андрогены. Симптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона в дозе 0.75 мг 2 раза в день. Одновременно отмечается снижение уровня ПСА более чем на 50% у большинства больных. В 30% имеются доказательства рентгенологического улучшения. Выживаемость составляет 6-9 месяцев.

Представляют интерес сообщения об определенной эффективности высоких доз кетоконазола. Кетоконазол — антигрибковый препарат, который нарушает функционирование цитохрома Р 450, и тем самым, угнетает надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Применяются дозы 800-1200 мг в день. Первые исследования продемонстрировали объективный эффект в 16% и стабилизацию в 30% наблюдений. В некоторых сообщениях приводятся данные о снижении уровня ПСА на 90% у 50% больных. Описаны даже полные ремиссии продолжительностью до года. В более поздних исследованиях сообщается о средних сроках длительности ремиссии в 8.5 месяцев и медиане выживаемости — 19 мес. (Small E.J. et аl., 1997). Побочные действия кетоконазола проявляются в виде слабости, сонливости, тошноты, рвоты и снижения либидо. Заслуживают внимания сообщения о сочетании кетоконазола с адриамицином, которое вызывает снижение уровня ПСА более 50% у 57% пациентов гормонорефрактерным раком предстательной железы (Stemberg С.N., 1998). В настоящее время проводятся рандомизированные исследования нового деривата имидазола — Лиарозола, обладающего меньшим количеством побочных действий.

Описывается эффект повышенных доз тамоксифена у гормонрезистентных больных. Этот эффект отмечался при дозах 80 мг/м 2 х 2 раза в день у 38% пациентов, ремиссия продолжалась несколько месяцев.

Определенный интерес представляет, так называемый, синдром отмены антиандрогенов. У пациентов, прогрессировавших после длительного применения МАБ, после отмены антиандрогенов было отмечено значимое снижение уровня ПСА и даже регрессия первичной опухоли. Этот пародоксальный эффект впервые был зафиксирован при отмене флутамида (Scher H.I., Kelly W.K., 1993; Dupont A., et al., 1993). Позднее подоеный синдром был зарегистрирован для двух нестероидных антиандрогенов — анандрона и касодекса, а также стероидных — мегестрол ацетата и хлорамидинон ацетата, Точный механизм возникновения данного феномена неизвестен, однако считается, что он связан с мутацией андрогенных рецепторов. Показано, что снижение уровня ПСА отмечается у 38%-54% пациентов, причем средняя продолжительность эффекта составляла 2-4 месяца.

До настоящего времени остается открытым вопрос об использовании антиандрогенов как второй линии терапии. Поданным А.М. Гарина (1997), складывается впечатление, что касодекс (бикалутамид) конкурирует с флутамидом и анандроном в практике лечения рака предстательной железы. На ASCO в 1996 году и на XIII конгрессе Европейской ассоциации урологов в Барселоне в 1998 году была представлена серия докладов, посвященных этому препарату. Есть работы, в которых отмечено улучшение от касодекса после прогрессирования на фоне лечения флутамидом (Liebertz С. et аl., 1995). В последнее время проходят испытания высоких доз касодекса — 150 мг, показывающие очень обнадеживающие результаты. Так Fourcade R.O. и Potere М., 1998, показали в сравнительном исследовании на 120 пациентах распространенным раком предстательной железы, что монотерапия касодексом (150 мг) равно эффективна кастрации. На основании полученных данных они считают, что касодекс может считаться альтернативой кастрации при лечении прогрессирующего рака простаты.

Химиотерапия рака предстательной железы. По мнению известных химиотерапевтов, в частности А.М. Гарина (1997), место химиотерапии в системе лечения рака предстательной железы последнее. Лучшим критерием активности химиотерапевтических средств считается падение уровня ПСА, поскольку другие объективные критерии плохо измеряемы и присутствуют лишь у 10% больных. В расчет принимаются качество жизни, субъективный эффект — снятие болей, улучшение общего самочувствие и т.п.

Результаты использования цитостатиков при лечении диссеминированного рака предстательной железы остаются неудовлетворительными. При развитии резистентности к гормонотерапии объективной частичной регрессии опухоли удается добиться менее чем у 10% больных. При изучении эффективности 26 цитостатиков у больных гормонорезистентным раком предстательной железы, положительные результаты составили 8.7% (6.4-9%). Только 6 цитостатиков демонстрируют эффективность 10% и более, среди них винбластин (инфузии), триметрексат, эстрамустин, цисплатин. В ОНЦ РАМН была исследована эффективность отечественного препарата второго поколения соединений платины — циклоплатама. Лечение проведено 26 больным гормонорезистентным раком предстательной железы. Циклоплатам вводился внутривенно капельно на 5% растворе глюкозы из расчета 80-100 мг на м 2 площади тела ежедневно в течение 5 дней. Курс повторялся через 28 дней. Эффективность циклоплатама составила: частичная регрессия — 8.7%, минимальная частичная регрессия ( Активностью в диапазоне 10-20% обладают антрациклины, митоксантрон, эстрамустин, цисплатин, винбластин, фторурацил, циклофосфан. Средняя выживаемость больных, получавших химиотерапию — 40-48 недель. Результаты монохимиотерапии различными препаратами, изучавшимися за последние 10-15 лет, приведены в табл. 62.

Таблица 62. Эффективность монохимиотерапии в лечении диссеминированного рака предстательной железы (Rubben Н. ,1997).

Гормонотерапия рака предстательной железы

Лечение рака предстательной железы представляют одну из самых сложных проблем в современной онкоурологии. В первую очередь это связано с особенностями самой опухоли. В течение последних лет отмечаетя неуклонный рост заболеваемости раком предстательной железы, причем около половины впервые диагностируемых опухолей уже выходят за пределы пред­стательной железы, что существенно ограничивает эффективность хирурги­ческого вмешательства и лучевого метода лечения и требует проведения системной терапии.

Несмотря на широкое использование скрининга , у четверти пациентов опухоль выявляется в распространенной форме, что также требует системного ле­карственного лечения.

Среди всех гормоно-зависимых опухолей рак предстательной железы есть наиболее чувстви­тельным к воздействию гормонов. Последние исследования показали, что яич­ки и надпочечники вырабатывают поровну от общего количества андрогенов – мужских половых гормонов, определя­емых в предстательной железе взрослого здорового мужчины.

Главным условием успешной гормонотерапии рака предстательной железы есть андрогенная депривация, то есть избавление организма от мужских половых гормонов. Андрогенная депривация включает хирургическую кастрацию (удаление яичек) или медикаментозную кастрацию с ис­пользованием женских половых гормонов (эстрогенов).

Классификация рака предстательной железы по чувствительности к гормонотерапии, является весьма по­лезной, подчёркивая «пестроту» этого вида злокачественных опухолей :

Хирургическая кастрация

Орхиэктомия (удаление яичек) является стандартом, относительно которого оцениваются остальные варианты блокады действия мужских половых гормонов. Удаление яичек эффективно избавляет организм от те­стостерона, продуцируемый яичками.

Одним из самых существенных недостатков кастрации яв­ляется психологическая травма, которую испытывают многие пациенты после данной операции. Наиболее частым побочным действием хирургической кастрации явля­ются приливы жара.

Медикаментозная кастрация

Женские половые гормоны в некоторых исследованиях показали равную эффективность с хирургической кастрацией. Одна­ко такой вид гормонотерапии рака предстательной железы вызывает с выраженные побочные эффекты, включая гинекомастию, сердечно-сосудистые заболевания и желудочно-кишечные расстройства, что ограничило их широкое использова­ние, несмотря на удобство приема в виде таблеток и низкую стоимость гормонотерапии.

Антиандрогены – это препараты, блокирующие работу мужских половых гормонов в организме. К ним относятся касодекс, эулексин, анандрон, андрокур.Данная группа препаратов сейчас активно разрабатывается и применяется при гормонотерапии рака предстательной железы с хорошими результатами.

Гормонотерапия рака предстательной железы второй линии

Гормонотерапия рака предстательной железы второй линии применяется при неэффективности обычных методов, но сама эффективна только у 10-15% пациентов. Речь идет об ис­пользовании гидрокортизона, подавляющего продукцию мужских половых гормонов андрогенов . Гормонотерапия рака предстательной железы второй линии мало токсична и хорошо переносится пациентами.

Задать вопрос врачу онкологу

Если у вас есть вопросы к врачам онкологам вы можете задать у нас на сайте в разделе консультации

Диагностка и лечение онкологии в медицинских центрах Израиля подробная информация

Подпишитесь на рассылку Новости онкологии и будьте в курсе всех событий и новостей в мира онкологии.

Источники: http://www.uroweb.ru/article/db-article-2058.html, http://medi.ru/info/768/, http://alloncology.com/articles/4/21/